Histologisk lymfeknutestatus (pN)
pNX	N-klassifikasjon ikke mulig på grunn av manglende informasjon
pN0	Ingen histologisk påvisbare regionale lymfeknutemetastaser, ikke utført immunhistokjemisk undersøkelse for påvisning av tumorcelleansamlinger <0.2 mm
pN0(i-)	Ingen histologisk påvisbare regionale lymfeknutemetastaser, negativ immunhistokjemisk analyse
pN0(i+)	Ingen påvisbare regionale lymfeknutemetastaser, positiv  immunhistokjemisk analyse, men ingen tumorcelleansamlinger >0.2 mm
pN0(mol-)	Ingen påvisbare regionale lymfeknutemetastaser, negativ molekylær undersøkelse (rt-pcr)
pN0(mol+)	Ingen påvisbare regionale lymfeknutemetastaser, positiv molekylær undersøkelse (rt-pcr)
pN1(mi)	Mikrometastase > 0.2 < 2.0 mm i største diameter
pN1	Metastase til 1-3 axillære lymfeknuter og/eller mikroskopisk påvisbar spredning til mammaria interna lymfeknute etter sentinel node undersøkelse (ikke klinisk påvisbar)
pN1a	Metastase til 1-3 axillære lymfeknuter
pN1b	Mikroskopisk påvisbar spredning til mammaria interna lymfeknute etter sentinel node undersøkelse (ikke klinisk påvisbar)
pN1c	Metastase til 1-3 axillære lymfeknuter og mikroskopisk påvisbar spredning til mammaria interna lymfeknute etter sentinel node undersøkelse (ikke klinisk påvisbar)
pN2	Metastase til: - 4-9 axillære lymfeknuter, eller - klinisk eller røntgenologisk påvisbare ipsilaterale mammaria interna lymfeknute(r) uten samtidige axillære lymfeknutemetastase(r)
pN2a	Metastase til 4-9 axillære lymfeknuter (største metastase > 2.0 mm)
pN2b	Metastase til klinisk eller røntgenologisk påvisbare ipsilaterale mammaria interna lymfeknute(r) uten samtidige axillære lymfeknutemetastaser
pN3	Metastase til:  - >10 axillære lymfeknuter, eller - infraclaviculære lymfeknuter, eller - klinisk eller røntgenologisk påvisbare ipsilaterale mammaria interna lymfeknute(r) med samtidige axillære lymfeknutemetastase(r), eller - 4 axillære lymfeknutemetastaser med samtidig mikroskopisk påvisbar spredning til mammaria interna lymfeknute(r)(ikke klinisk påvisbar), eller - ipsilaterale supraclaviculære lymfeknute(r)
pN3a	Metastase til: - >10 axillære lymfeknuter (største metastase > 2.0 mm) eller - infraclaviculære lymfeknute(r)
pN3b	Metastase til: - klinisk eller røntgenologisk påvisbare ipsilaterale mammaria interna lymfeknute(r) med samtidige axillære lymfeknutemetastase(r), eller - metastase til >4 axillære lymfeknutemetastaser med samtidig mikroskopisk påvisbar spredning til mammaria interna lymfeknute(r)(ikke klinisk påvisbar
pN3c	Metastase til ipsilaterale supraclaviculære lymfeknute(r)

Fjernspredning (M)
MX	M-klassifikasjon ikke mulig på grunn av manglende informasjon
M0	Ingen fjernspredning påvist
M1	Fjernspredning påvist

[i] Singletary SE, Allred C, Ashley P, et al. Revision of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Breast Cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 3628–3636.
 Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al: AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition. New York, NY, Springer-Verlag, 2002

[ii] TNM Classification of Malignant Tumours, 6th Edition. L. H. Sobin (Editor), Ch. Wittekind (Editor)

4. Forekomst av og overlevelse ved brystkreft [i]

Nedlasting av PDF-fil.

Brystkreft er den klart hyppigste kreftformen hos kvinner, og utgjør omlag 23 % av alle krefttilfeller hos kvinner. Hver 10-11 kvinne vil utvikle brystkreft. I 2005 fikk 2780 kvinner denne diagnosen. Til sammenligning rammet sykdommen 1235 kvinner i 1970. Den aldersjusterte insidensraten har økt fra 37.3 per 100 000 i perioden 1956-60 til 75.7 i 2005 hvilket er mer enn en fordobling.

Brystkreft rammer først og fremst kvinner over 50 år. Kun 5,6 % (140) av nye tilfeller inntraff hos kvinner under 40 år i 2004. Brystkreft utgjør 40 % av all cancer hos kvinner i alderen 30 – 54 år. Den høyeste aldersjusterte insidensraten for brystkreft for årene 2001 – 2005 er i Buskerud med 89.8 per 100 000. Lavest ligger Finnmark med 61.4 per 100 000. 

Antall brystkrefttilfeller i Norge 2005

Alder	Antall
0-4	0
5-9	0
10-14	0
15-19	0
20-24	1
25-29	9
30-34	34
35-39	96
40-44	157
45-49	281
50-54	337
55-59	400
60-64	364
65-69	305
70-74	172
75-79	200
80-84	234
85+	190
Totalt	2780

Overlevelse
I 2004 døde 694 kvinner og 3 menn av brystkreft i Norge[i]. 423 av disse var over 65 år. Dødeligheten per 100 000 var i 2004 30.0[ii]. Brystkreft er den viktigste årsak til tapte leveår hos kvinner opp til 65 år og rangerer således foran både hjerte/kar sykdommer og ulykker. Ved utgangen av 2005 var det i Norge 31548 kvinner med diagnosen brystkreft. Prognosen ved brystkreft er sterkt avhengig av stadium. Fem års relativ overlevelse hvor sykdommen er begrenset til brystet, er 94.1 %, mot 16.9 % hvis det foreligger fjernspredning på diagnosetidspunktet. Det er kjent at brystkreftpasienter har en klar overdødelighet i mer enn 20 år etter at diagnosen er stillet.

Endringer i 5-års overlevelse i tiden 1956 – 2000 (alle stadier)

[i] Cancer in Norway 2005, Cancer Registry of Norway, Institute of Population-based Cancer Research
[1] Statistisk sentralbyrå. Dødsfall etter kjønn, alder og underliggende dødsårsak. Hele landet. 2004^.
[1] Statistisk sentralbyrå. Dødelighet etter kjønn, alder og underliggende dødsårsak. Hele landet. 2004.
Per 100 000 innbyggere

5. Mammografiscreening

Nedlasting av PDF-fil.

Mammografi brukes som screeningundersøkelse for å finne brystkrefttilfeller i tidlig stadium i den hensikt å redusere dødeligheten av sykdommen. Mammografiscreening omfatter populasjonsbasert ”service”-screening”, slik som det norske Mammografiprogrammet, men også ”opportunistisk” screening, - av symptomfrie kvinner. Det foreligger resultater fra flere undersøkelser i Skandinavia, Europa for øvrig og USA som viser en klar reduksjon av brystkreftdødeligheten som følge av systematisk screening (3, 4, 8, 11, 12, 13).Det norske Mammografiprogrammet (MP), som ble landsdekkende fra februar 2004, tilbyr alle norske kvinner i alderen 50-69 år 2-plans mammografi av hvert bryst hvert 2.år. Dette er et kvalitetssikret program som legger til grunn de europeiske retningslinjer for screening.Spesielle forhold knyttet til mammografiscreening:

• Kvinner med innlagt (silikon-)proteser skal også inngå i Mammografiprogrammet selv om diagnostikken er mindre sikker i disse tilfeller.
• Kvinner med arvelig brystkreft bør tilbys tettere og grundigere oppfølging enn det Mammografiprogrammet legger opp til, se avsnittet ”Oppfølging av kvinner med økt risiko for brystkreft” under.
• Kvinner operert for brystkreft vil kontrolleres årlig etter retningslinjer for etterkontroll ved brystkreft i totalt 10 år (se kapittel 15). Se for øvrig avsnittet ”Oppfølging av kvinner med økt risiko for brystkreft” under.

 Mammografi hvert 2. år slik innført i det norske Mammografiprogrammet, anses å være tilstrekkelig. Kvinner i aldersgruppen 50-69 år bør oppfordres til å møte fram til den offentlige screening når de blir innkalt. Kvinner utenom denne aldersgruppen, og som ikke har en klinisk eller genetisk indikasjon for mammografi må, om de selv ønsker det, henvises til et privat røntgen institutt for egen regning for å få utført mammografiundersøkelse (screening utenom det offentlig organiserte Mammografiprogrammet).Det er i dag ingen dokumentasjon på at kvinner under 40 år har nytte av årlig mammografi som en del av en generell helsekontroll. For aldersgruppen 40-49 år er det ut fra enkelte nyere studier reist spørsmål om en mulig gevinst i form av redusert dødelighet. Denne gevinsten er likevel mindre enn tilsvarende for aldersgruppen 50-69 år. Det diskuteres om kvinner i alderen 45-49 år bør starte screening (1, 2, 5, 7). Dersom kvinner i alderen 50 - 69 år selv ønsker årlige mammografikontroller, bør det anbefales å fortsette i Mammografiprogrammet hvert 2. år og kun supplere med egen henvisning i mellomliggende år (til privat institutt og for egen regning). Dersom en kvinne selv ønsker årlig mammografi fra fylte 45 år, bør dette i så tilfelle gjennomføres årlig frem til fylte 50 år. På det tidspunktet anbefales at hun går inn i Mammografiprogrammet. Ultralyd inngår ikke som del av Mammografiprogrammet, selv ikke hos kvinner med innsatt proteser.

Oppfølging av kvinner med øket risiko for brystkreft: 

1. Kvinner med arvelig brystkreft:
Disse kvinnene bør tilbys bildediagnostisk screening årlig. For kvinner med påvist risiko for arvelig brystkreft ut fra familiehistorie (ikke påvist genfeil) bør årlig screening startes fra 30-års alder. Ved 60 år kan de overføres til screening via Mammografiprogrammet hvert 2. år. Ved påvist BrCa genfeil anbefales MR fra 25 års alder. Siden sensitiviteten ved MR ved DCIS er lav bør det i tillegg til MR taes et skråbilde (MLO) av hvert bryst.

2. Kvinner operert for brystkreft:
Det anbefales at det både etter brystbevarende kirurgi (BCT) og etter mastectomi (ablatio) bør gjøres årlig mammografi i tillegg til den kliniske undersøkelsen i 10 år. med. Digital mammografi vil overflødiggjøre supplerende forstørrelsesbilder for å påvise/utelukke tilkomne mikroforkalkninger. Ved alder over 50 år hos mastektomerte pasienter, kan Mammografiprogrammet ha ansvar for mammografiundersøkelsen hvert 2. år.  Etter 10 år uten påvisning av residiv skal alle over 50 år tilbys deltagelse i Mammografiprogrammet med mammografi hvert annet år, på lik linje med kvinner som ikke har hatt brystkreft. For pasienter som etter 10 år ikke har nådd screeningalder, er det aktuelt å fortsette screening frem til de kan inngå i Mammografiprogrammet.

Hvis mammografiundersøkelsen ikke er entydig konklusiv, bør det gjøres supplerende ultralydundersøkelse.

3. Kvinner behandlet med kappefelt (eller lignende strålebehandlingsopplegg) for Morbus Hodgkin:
Disse kvinnene bør tilbys årlig mammografi fra og med 10 år etter avsluttet strålebehandling (6, 9, 10).

4. Kvinner med påvist ADH /LCIS som ”bifunn” ved biopsi:
Det anbefales årlig mammografi selv om nytten ikke er tilstrekkelig dokumentert.         

Litteratur

1. Bjurstam N, Bjorneld L, Duffy SW, et al:  The Gothenburg breast screening trial. First results on mortality, incidence, and mode of detection for women ages 39-49 years at randomization.  Cancer  1997; 80: 2091-2099. 

2. Feig SA:  Increased benefit from shorter screening mammography intervals for women ages 40-49 years.  Cancer  1997; 80: 2035-2039.  

3. Gotzsche PC, Nielsen M:  Screening for breast cancer with mammography (Review).http://www.cochrane.org/reviews/en/ab001877.html 

4. IARC Handbooks of cancer prevention. Volume 7: Breast cancer screening. WHO,  IARC Press, Lyon 2002.  

5. Kopans DB:  Bias in the medical journals: A commentary – Informed decision making: age of 50 is arbitrary and has no demonstrated influence on breast cancer screening in women. Am J Roentegneol AJR  2005; 185: 176-182.  

6. Kenney LB:  Breast cancer after childhood cancer: A report from the childhood cancer survivor study.  A.. Int Med  2004; 141: 590-597. 

7. Moss SM, Cuckle H, Evans A et al:  Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality at 10 years’ follow-up: a randomised controlled trial. Lancet  2006; 368: 2053-2060. 

8. Nystrom L, Andersson I, Bjurstam N et al:  Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials.  Lancet  2002; 359: 909-919. 

9. Sanna G et al.:  Breast cancer in Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphoma survivor.  Ann Oncol  2007; 18: 288-292. 

10. Saslow D et al.:  American cancer society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography.  CA Cancer J Clin  2007; 57: 75-89.    

11. Smith RA, Duffy SW, Gabe R et al:  The randomized trials of breast cancer screening: what have we learned?  Radiol ClinN Am  2004; 42: 793-806. 

12. Tabar L, Vitak B, Chen HH T et al:  Beyond randomized controlled trials. Organized mammographic screening substantially reduces breast carcinoma mortality.  Cancer  2001; 91: 1724-1731.

13. Yen MF, Tabar L, Vitak B, et al:  Quantifying the potential problem of overdiagnosis of ductal carcinoma in situ in breast cancer screening.  Eur J Cancer  2003; 39: 1746-1754. 

Konsensusrapport:

6. Diagnostikk og behandling av arvelig bryst- og eggstokk-kreft

Nedlasting av PDF-fil.

Pål Møller¹, Turid Aass², Bjørn Hagen³, Jaran Apold¹, Lovise Mæhle¹,  Tone Ikdahl² på vegne av ¹Norsk gruppe for arvelig kreft , ²Norsk brystkreftgruppe og ³Norsk forum for gynekologisk onkologi 

Vedtatt som anbefaling på fellesmøte mellom gruppene 16. juni 2006. Bekreftet av NBCG og NGAK som anbefaling november 2006.    

Korrespondanse Pål MøllerSeksjon for arvelig kreftRikshospitalet-Radiumhospitalet HF0310 Oslopmoller@ulrik.uio.no

Sammendrag [bevisgruppe A –D i parentes] 

1. Pasienter / familier med mistanke om arvelig sykdom henvises klinisk genetiker til utredning.

2. Behandlende kirurg/onkolog/gynekolog tilbyr alle pasienter med brystkreft eller eggstokk-kreft gentest for å påvise de hyppigste norske BRCA genfeil. Behandlende lege gir informasjonsskriv, sørger for skriftlig informert samtykke, sender blodprøve til laboratoriet, og gir svaret til pasienten. Det skal inngå i det informerte samtykket at ved påvist genfeil henvises pasienten til klinisk genetiker.[BNa1] 

3. Klinisk genetiker tilbyr slekten prediktiv gentesting og sørger for henvisning til avtalt helsetilbud.

4. Klinisk genetiker sørger for løpende oversikt over tiltakene med tanke på evaluering av virksomheten.

5. Sekundærprofylakse:
a. Friske mutasjonsbærere skal følges med årlig MR av bryst fra 25 års alder, ingen øvre grense. [D]
b. Andre risikokvinner (vurdert av klinisk genetiker etter familiehistorie) følges med årlig mammografi fra 30 til 60 års alder. [B]
c. Kontroll mot eggstokk-kreft anbefales ikke. [B]

6. Primærprofylakse:
a. BRCA1/2 mutasjonsbærere anbefales profylaktisk oophorektomi ved/etter 35 års alder. Hormonsubstitusjon til 50 års alder. [B]
b. BRCA1 mutasjonsbærere tilbys profylaktisk mastektomi som alternativ til årlig MR. [C]

7. Behandling ved påvist brystkreft eller eggstokk-kreft følger retningslinjer som gis annet sted.

8. Det utarbeides retningslinjer for metode for profylaktisk mastektomi og rekonstruksjon.

Årsak til arvelig brystkreft 

Det angis ofte at minst 5% av all bryst og eggstokk-kreft er arvelig, men dette tallet er usikkert og er ikke bekreftet i den norske befolkningen. I familer med bryst- og eggstokk- kreft finner en vanligvis feil i ett av BRCA genene. De fleste familier med opphopning av brystkreft har ikke samtidig eggstokk-kreft, og en finner vanligvis ikke BRCA genfeil. Årsaken til opphopning i disse familiene er ikke kjent, men de fortsetter å produsere nye tilfeller av brystkreft og en antar at det er hittil ukjente gen som er årsaken. Helsetilbud ved arvelig brystkreft vil derfor i langt tid fremover ta utgangspunkt i familiehistorie som risikofaktor, selv om gentestingen nå er blitt bedre og tas i bruk slik det fremgår nedenfor (1) Ulike årsaker til arvelig brystkreft gir ulike former for brystkreft som trenger ulike forebyggende helsetiltak slik det fremgår nedenfor. De ulike formene for arvelig brystkreft avspeiles av de markørene som brukes for behandlingsvalg ved diagnose. Disse gir grunnlag for behandlingsvalg ved alle former for brystkreft, og de ulike formene for arvelig brystkreft får slik ulik behandling.(1-2) Påvist genfeil som årsak til sykdom gir ikke grunn til annen behandling av påvist svulst utover at ved BRCA1 genfeil vil det ikke være naturlig å bruke brystbevarende kirurgi på det syke brystet. 

BRCA genfeil gir risiko for både brystkreft og eggstokk-kreft. BRCA1 brystkreft er gjennomgående østrogen receptor negativ og histologisk høy grad og påvises bare sjelden som carcinoma in situ (CIS) ved mammografi. BRCA2 genfeil og familiær brystkreft hvor BRCA genfeil ikke kan påvises, er ofte østrogen receptor positiv og av lav eller middels histologisk grad, og ved årlig mammografi vil om lag en firedel påvises som CIS. Hormonell antikonsepsjon reduserer risiko for eggstokk-kreft men kan øke risiko for brystkreft. Hormonell antikonsepsjon anbefales ikke som kjemoprevensjon mot arvelig eggstokk-kreft, men en har heller ikke motforestillinger mot at kvinner med BRCA genfeil bruker slik prevensjon. Kjemoprevensjon mot brystkreft brukes ikke utenom forsknings-studier, og ingen slike foregår for tiden i Norge. 

BRCA genene går sjelden i stykker. Genene er store, når de går i stykker (muterer) oppstår vanligvis en feil som ingen andre har maken til. Nesten alle med genfeil er i familier som har hatt genfeilen i svært lang tid. (3) De fleste nordmenn med genfeil har én av et fåtall hyppige genfeil. Disse genfeilene er funnet, og det er utviklet én hurtigtest som vil påvise dem. Denne gentesten vil påvise minst 50% av alle med BRCA genfeil i Norge – kanskje så mye som 75%. Alle pasienter med bryst- eller eggstokk-kreft bør gentestes for å påvise/avkrefte om de har en av disse hyppige norske genfeilene.[BNa2]  En regner med å finne opp mot 75 med genfeil hvert år, og disse vil i stor grad representere nye familier som da kan få helsetilbud. Det er utarbeidet informasjonsskriv og skjema for skriftlig samtykke til gentesting som bør brukes – samtykket skal inneholde at resultatet kan brukes til å gi helsehjelp til slektninger og at for dette formålet vil pasienten bli henvist til genetisk veiledning dersom genfeil påvises. Informasjonen skal inneholde at påvist genfeil kan endre behandlingen av den syke (oophorektomi og kontralateral mastektomi – uten at det spesifieseres), og at det er behov for å genteste alle syke for å avklare hvordan behandlingen som gis virker hos syke med ulik sykdomsårsak. Rikshospitalet-Radiuhospitalet og Haukeland Universitetssykehus tilbyr gentest for de hyppigste norske BRCA mutasjoner. 

I tillegg til de få hyppige BRCA genfeilene, finnes det en rekke sjeldnere BRCA genfeil i Norge. Normalt svar på hurtigtest for hyppige genfeil utelukker derfor ikke arvelig kreft og utelukker heller ikke BRCA genfeil, og alle med familiær brystkreft eller familær bryst-eggstokk kreft skal henvises klinisk genetiker til utredning selv om hurtigtesten er normal (se nedstående kliniske kriterier for henvisning). Om lag en tredel av familiær brystkreft har påvisbar BRCA genfeil dersom en undersøker begge genene fullstendig, mens nær alle familier med opphopning av bryst og eggstokk-kreft har påvisbar BRCA genfeil. Om lag 6% av eggstokk-kreft har BRCA genfeil, hyppigst hos unge pasienter (4). Tilsvarende antas det at om lag 2% av brystkreft har BRCA genfeil. Det foreligger en rekke syndromer med ulike former for arvelig kreft. Noen av disse inkluderer brystkreft, noen av assosiasjonene til brystkreft er omdiskutert (genfeil i TP53, CHEK2, PTEN, BARD1, ATM). Et lite antall arvelig eggstokk-kreft skyldes MSH2 genfeil.  

Kriterier for henvisning til klinisk genetiker ·    
Påvist genfeil hos syk pasient, eller
Opphopning av kreft i slekten

• • to søstre eller mor-datter med brystkreft før 50 år, eller 

• • flere tilfeller av brystkreft i slekten, eller

• • både bryst og eggstokk-kreft i slekten.

• • En bør være oppmerksom på bryst og eggstokk-kreft hvor slektskapet går gjennom menn (som ikke blir syke og som derfor ’fjernes’ før en vurderer slektskapet).

Klinisk genetiker utreder slekter med mistanke om arvelig kreft – se (5) for detaljer vedrørende genetisk utredning og genetisk veiledning ved arvelig brystkreft.  

Obligatorisk genetisk veiledning Gentesting av friske (prediktiv gentesting) inkluderer obligatorisk genetisk veiledning av spesialist i medisinsk genetikk eller genetisk veileder som samarbeider med slik spesialist. Kvinner som ansees helbredet for bryst- eller eggstokk-kreft skal i utgangspunkt håndteres som friske. Informert samtykke betyr at veiledning er gitt før samtykket underskrives, og resultatet skal gis ved ny samtale. All virksomhet skal følge Bioteknologilovens bestemmelser. (6) En venter at en rekke pasienter som får påvist genfeil tilsynelatende er sporadiske tilfeller uten opphopning i slekten, og at dette skyldes at genfeilen er arvet gjennom friske menn og at det vil kreves omfattende klinisk genetisk utredning å finne frem til de kvinnelige slektningene som har behov for helsehjelp. I tillegg er det slik at dagens familiestruktur er at kvinner vanligvis ikke har en søster, og dersom én er syk vil en søster vanligvis ikke ha genfeil (bare halvparten av barna arver genfeilen). I alminnelighet vil syke kvinner med BRCA genfeil ikke ha syk søster, og halvparten av dem vil ha arvet genfeilen fra far – mor er frisk. De fleste med BRCA genfeil er over 50 år når de blir syke. Hovedhensikten med å genteste alle syke, er å finne de tilsynelatende sporadiske tilfellene for å kunne nå deres friske kvinnelige slektninger med livreddende helsetilbud. Selv om BRCA genfeil oftere fører til  tidlig sykdom, er det også slik at de fleste syke er over 50 år – til dels eldre. Det skal derfor ikke foretas noen aldersvurdering av om pasient bør gentestes, og det skal ikke foretas noen aldersvurdering om pasient med påvist genfeil har behov for genetisk veiledning. Alle med genfeil skal henvises klinisk genetiker for fullstendig utredning av slekten.
  

Effekt av tiltak 
Ved familiær brystkreft uten påvist genfeil, er erfaringen over 80% langtidsoverlevelse ved årlig mammografi og dagens behandling.(2) Ved påvist BRCA1 genfeil er samlet effekt av oophorektomi + hormonsubstitusjon om lag 90% redusert risiko for eggstokk-kreft og 50% redusert risiko for brysktreft, samlet redusert sykelighet/dødelighet blir da 50% - 75% (7-8) men det gjenstår å bekrefte dette prospektivt. Ved BRCA2 genfeil antas effekten mot brystkreft bedre enn ved BRCA1, mens forholdene er like for eggstokk-kreft. Tallene for sikkerhet ved hormonsubstitusjon er usikre. I tillegg kommer effekt av MR mot brystkreft, den kan være god men observasjonstiden er foreløpig for kort til å mene noe om det. Profylaktisk mastektomi vil kunne forebygge minst 90% av all brystkreft.(9) Tidligdiagnostikk mot arvelig eggstokk-kreft med ultralyd og CA125 er utprøvd, men gevinsten er så liten at den knapt har vært målbar på samme måte som mammografi hos BRCA1 mutasjonsbærere. Tiltak uten målbar effekt anbefales ikke. 

Samlet effekt av de anbefalte tiltak (se anbefalinger nedenfor) antas å kunne forebygge eller helbrede minst 80% i alle grupper. Effekt av profylaktisk mastektomi kommer i tillegg.  Det er en forpliktelse å finne frem til alle dette gjelder slik at de kan velge om de ønsker å ta imot den anbefalte behandling.  

Evaluering av effekt av tiltakene 
De kliniske genetikere samarbeider aktivt for samlet evaluering av effekt av tiltakene. Hver enkelt pasient bør oppfordres til å delta for å bidra til å øke kunnskapen om effekt av behandling. Tiltak utenom det etablerte opplegget (villscreening) medfører at kunnskapen blir mangelfull og helsetilbudet dårligere og må derfor faglig frarådes. Effekten av tiltakene kan ikke utforskes ved å randomisere kvinner til ikke å få behandling, alternativet er dagens protokoll hvor vi observerer og beskriver effekt av det vi gjør.  

Anbefalt helsetilbud 
Basistilbudet ved påvist risiko for arvelig brystkreft ut fra familiehistorie er årlig mammografi fra 30 års alder. Ved dagens behandlingsprotokoll er den målte effekt både ved familiær brystkreft og BRCA2 genfeil, at 80% - 90% av de som får påvist brystkreft er symptomfrie 5-10 år etterpå. Kvinner med økt risiko ut fra familiehistorie men uten påvisbar genfeil, vil hensiktsmessig kunne overføres til den generelle mammografiscreeningen (hvert annet år) fra 60 års alder. 

Ved påvist BRCA genfeil er anbefalingen årlig MR fra 25 års alder og oophorektomi etter 35 år. Videre er mastectomi ved 40-45 års alder ved BRCA1 genfeil anbefalt som den sikreste måten å forhindre død av brystkreft. BRCA1 brystkreft har vist dårligere prognose ved mammografi for tidligdiagnostikk, også når stadium ved diagnose er uten lymfeknutespredning. En har derfor gått over til å følge kvinner med påvist genfeil med årlig MR. Det er allerede vist at svulstene påvises tidligere ved MR, men virksomheten har ikke pågått lenge nok til at en har erfaringstall for om prognosen er bedret. Gjennomsnittlig årlig insidens for brystkreft påvist ved MR hos kvinner med BRCA1 genfeil vil være om lag 1% når profylaktisk oophorektomi brukes som anbefalt, om 5 år vil en ha empiriske tall for 5 års overlevelse. Selv om risiko for brystkreft er liten før 30 års alder (10), er det påvist så mange kvinner med brystkreft før 30 år som har BRCA genfeil, at det anbefales å starte årlig MR fra 25 års alder.

På grunn av den dårlig prognose for BRCA1 brystkreft så langt (Møller et al 2002), og på grunn av at effekt av årlig MR ikke er vist, skal alle kvinner med påvist BRCA1 genfeil informeres om muligheten for å velge profylaktisk mastektomi, - da dette er ansett som den sikreste måte å forhindre død av brystkreft. Det utarbeides anbefaling om metode for mastektomi og  rekonstruksjon. Informasjon om dette skal være del av obligatorisk genetisk veiledning i forbindelse med prediktiv gentesting. Kvinner med BRCA genfeil vil ha økt risiko for brystkreft hele livet. Dersom ikke mastectomi blir utført, er det derfor behov for årlig MR hele livet. 

Profylaktisk oophorektomi anbefales ved påvist risiko for eggstokk-kreft fra 35 års alder og når kvinnen har fått de barn hun ønsker (begge forutsetninger må være oppfylt). Så lenge gentest-tilbudet ikke er bedre enn i dag, kan profylaktisk oophorektomi vurderes også i slekter med familiær bryst-og eggstokk-kreft der genfeilen (foreløpig) ikke er funnet. I mange tilfeller vil det da være naturlig å vurdere en høyere alder for når inngrepet skal gjøres, samtidig som den enkelte kvinnen med påvist risiko må ha anledning til å velge selv. Genetisk veiledning er obligatorisk ved mistanke om arvelig eggstokk-kreft, fordi det bør foretas utvidet søk etter genfeil med sikte på bruk av gentester i slekten. Som ledd i beslutningsprosessen om profylaktisk oophorektomi skal muligheter og begrensninger ved gentest gjennomgås i detalj. Den enkelte skal også ha en samtale med gynekolog (helst den som skal utføre inngrepet) om inngrepets art og påregnelige konsekvenser. Etter oophorektomi kan friske kvinner bruke hormonsubstitusjon til forventet menopause (50 år). Dokumentasjonen for at HRT etter oophorektomi ikke er skadelig, er svakere enn ønskelig samtidig som det i dag ikke er grunn til å motsette seg HRT – det må være kvinnens valg. Bare få får eggstokk-kreft før 40 år, men en antar at ’time in preclinical detectable stage’ kan være flere år, og oophorektomi som forebyggelse må derfor anbefales noe tidligere enn forventet klinisk sykdom. Profylaktisk oophorektomi vil forebygge over 90% av all eggstokk-kreft. 

Ved å forebygge og helbrede vil samlet ressursbruk ved kirugiske, onkologiske og gynekologiske avdelinger bli redusert av tiltakene, mens informasjonsplikten og derved også ressursbehov til genetisk veiledning, vil øke. Den genetiske veiledningen må uansett gis nødvendig prioritet – informert samtykke til de anbefalte tiltak forutsetter at pasientene holdes informert. Alle anbefalte tiltak utenom profylaktisk mastektomi er over tid gjennomført i stort omfang og krever ingen forberedelse utover logistikk for gentesting av alle syke. Hverken familiene, genetikere eller kirurger har erfaring med stort volum av profylaktisk mastektomi. Dette vil derfor kreve omtanke og nødvendig tid til dialog mellom alle parter når det nå introduseres. Det er viktigere å finne rutiner alle kan akseptere, enn å innføre dette raskest mulig.  

Referanser 

1. Risk assessment and management in cancer genetics. Lallo F, Kerr B, Firedman J, Evans G (edit).  Oxford University press, Oxford 2005. ISBN 0-19-852960-0  side 31-46, 73-102. 

2. Møller P, Borg Å, Evans G, et al. Survival in familial breast cancer patients stratified on tumour characteristics, BRCA mutations and oophorectomy. Int J Cancer 2002; 101: 555-559
3. Møller P, Heimdal K, Apold J, Fredriksen Å, Borg Å, Hovig E, Hagen A, Hagen B, Pedersen JC, Mæhle L, The Norwegian Inherited Breast Cancer Group, The Norwegian Inherited Ovarian Cancer Group. Genetic epidemiology of BRCA1 mutations in Norway. Eur J Cancer 2001; 37: 2448-2434.

4. Kotar K, Brunet J-S, Møller P,  et al :. Ratio of female to male offspring of women tested for BRCA1 and BRCA2 mutations. J Med Genet 2004; 41:e103 (http://www.jmedgenet.com/cgi/content/full/41/8/e103) 

5. Møller P, Mæhle L, Apold J. Arvelig brystkreft. Tidsskrift for Den norske lægeforening 22: 2005; 3136-8
6. Bioteknologiloven (http://www.lovdata.no/all/hl-20031205-100.html)
7. Rebbeck TR, Friebel T, Wagner T et al. Effect of short-term hormone replacement therapy on breast cancer risk reduction after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):7804-10.
8. Eisen A, Lubinski J, Klijn J et al.   Breast cancer risk following bilateral oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an international case-control study. J Clin Oncol. 2005 Oct 20;23(30):7491-6.
9. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HAT  et al.  Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1055-62
10. Heimdal K, Mæhle L, Apold J, Pedersen JC, Møller P. The Norwegian founder mutations in BRCA1: high penetrance confirmed in an incident cancer series and differences observed in the risk of ovarian cancer. Europ J Cancer 2003; 39: 2205-221

7. Utredning av pasienter med mammatumores

Nedlasting av PDF-fil.

Pasienter med mammatumores eller symptomer på mammatumores bør henvises til et BDS eller annet senter med samme kvalitative innhold, - for trippeldiagnostikk (kfr nedenfor). Senteret vil som følge av utredningen vurdere hvor komplett trippeldiagnostikken skal være. Senteret har ansvaret for at videre tiltak gjennomføres.
Eksempler på problemstillinger hvor henvisning er aktuelt: 

• ”Tumor mammae” – både ved usikre eller entydige palpasjonsfunn

• Hud- og papilleinndragninger

• Hudmisfarginger der underliggende abscess ikke er mest sannsynlig diagnose

• Hudfortykkelse av uklar etiologi

• Serøs eller blodig sekresjon

• Mastalgi som ikke er entydig relatert til menstruasjonene

• Ved mistanke om axillære lymfeknutemetastaser

Brystkreft hos unge kvinner er svært sjelden. Forandringer i brystene hos kvinner under 35 år oppfattes ofte som nyoppståtte kuler eller klumper. Disse varierer ofte med menstruasjons-syklus. Ofte forsvinner disse forandringene spontant. Det kan derfor være grunn til å se an situasjonen 1-2mnd/menstruasjons-sykler hos disse unge kvinnene, før henvisning.

Aktuell utredning:

Anamnese

Anamnesen bør inneholde opplysninger om:

• forekomst av brystkreft og/eller ovarialkreft hos førstegrad slektninger (mor, søstre, døtre)
• menstruasjonsstatus; dato for siste menstruasjons 1. dag / alder ved menopause
• alder ved første fødsel, antall barn
• tidligere bryst-sykdommer, evt. med biopsisvar
• aktuell tumor/funn oppdaget av pasienten selv, egen lege eller tilfeldig (dvs. ved mammografi)
• bruk av hormonpreparat

 

Trippel-diagnostikk 

Består av følgende undersøkelser:

• Klinisk undersøkelse
• Blleddiagnostikk med mammografi, ultralyd og i enkelte tilfeller MR mamma
• FNAC (finnålsaspirasjonscytologi) eller sylinderbiopsi

Trippeldiagnostikken er basis for trygg og rasjonell mammautredning. Alle maligne tumores skal som en hovedregel være diagnostisert med trippeldiagnostikk før de opereres. Ved dette unngår man å gjøre diagnostiske eksisjonsbiopsier, som ofte vil være ugunstige for den endelige kirurgiske behandlingen både av bryst og aksille. Samarbeidet mellom kliniker (kirurg), røntgenolog og patolog bør etableres på en slik måte at man til enhver tid kan kommunisere med hverandre om enkeltkasus. Kirurgen er ansvarlig overfor den enkelte pasient, og skal trekke de nødvendige kliniske konsekvenser av de funn som blir gjort. Det er derfor nødvendig at radiologiske funn og cytologi/biopsi-svar blir besvart og formidlet på en slik måte at kirurgen blir adekvat informert. Fibroadenomer større enn 3 cm bør vurderes på individuelt grunnlag for eventuell ekstirpasjon.

Klinisk undersøkelse av mammae
Systematisk inspeksjon og palpasjon av mammae, aksiller og fossae supra- og infraclaviculares danner basis for videre diagnostikk. Hud- og papille forandringer må beskrives og lokaliseres. Palpatoriske funn registreres med lokalisasjon (fire kvadranter + retroareolært område), størrelse (i millimeter), konsistens og bevegelighet i forhold til omliggende strukturer.
 

Konvensjonell bildediagnostikk:
Mammografi er den bildediagnostiske basisundersøkelsen av brystene. Når det gjelder bruk av mammografi i Mammografiprogrammet og hos høyrisikokvinner vises til disse avsnittene på annet sted i Blåboka.
Ved moderne Bryst Diagnostiske Senter (BDS) er ultralyd blitt et meget viktig supplement, og anvendes når mammografi ikke gir et fullstendig og konklusivt svar på problemstillingen. 

Mammografi
Screening mammografi er beskrevet under eget avsnitt (se Mammografi).
Klinisk mammografi gjøres hos kvinner som har symptomer eller funn i mammae.

Det tas minst to projeksjoner av hvert bryst, og bildene kan suppleres med forstørrelsesbilder (konbilder). Hos unge kvinner bør mammografi bare utføres på strenge indikasjoner; f.eks. ved klinisk kreftmistanke og ved familiær høy risiko etter genetisk rådgivning.

Klinisk mammografi er aktuelt ved:

• Usikre eller entydige palpasjonsfunn (”tumor mammae”)
• Hud- og papilleinndragninger
• Hudmisfarginger der underliggende abscess ikke er mest sannsynlig diagnose
• Hudfortykkelse av uklar etiologi
• Serøs eller blodig sekresjon
• Mastalgi som ikke er entydig relatert til menstruasjonene
• Ved mistanke om axillære lymfeknutemetastaser
  

I tillegg er klinisk mammografi viktig å gjennomføre før all mammakirurgi (herunder også plastiske inngrep/reduksjonsplastikker hos kvinner > 30 år)
Tett og knudret fibroadenomatose er ingen grunn for mammografiundersøkelse i seg selv. Disse kvinnene har ingen overhyppighet av brystkreft, og bør bare henvises hvis spesifikke kliniske symptomer/funn finnes.

Mammografi som undersøkelse er mindre sensitiv hos yngre kvinner med tett kjertelstruktur, for denne gruppen er ultralydundersøkelse ofte aktuelt (kfr nedenfor).

Ultralydundersøkelse
Ultralydundersøkelse (ultrasonografi) er i dag et meget viktig supplement til mammografi. Hos kvinner under 35 år med et benignt klinisk palpasjonsfunn kan ultralyd erstatte mammografi som basisundersøkelse. Man bør imidlertid være oppmerksom på at mikroforkalkninger vanligvis oversees på ultralyd, og et mammografibilde (vanligvis medio-lateralt bilde MLO) anbefales utført på samme side som palpabel tumor også hos kvinner under 35 år for å utelukke annen patologi i brystet.

Indikasjoner for ”klinisk” ultralydundersøkelse:

• Suspekt palpasjonsfunn og normalt eller nonkonklusivt mammografifunn som ledd i trippeldiagnostikken
• Preoperativt hos kvinner med palpabelt og ikke-palpabelt mammakarsinom (verifisert ved nålebiopsi) og mammografisk tett parenkym for å påvise eventuell multifokalitet (dersom MR ikke utføres)
• Akutt mastitt for å avklare om det foreligger abscess som trenger intervensjon
• Hos pasienter der mammografi ikke kan gjennomføres

Dersom en pasient ikke ønsker mammografi utført men kun vil ha ultralyd fordi dette er mindre ubehagelig bør det gjøres klart oppmerksomt på at ultralyd alene ikke er noen fullgod erstatning for mammografi fordi malignitet – spesiellt ”forstadier” som DCIS – lett vil kunne bli oversett ved ultralyd alene.

Prinsipiellt bør ultralyd- og mammografiundersøkelsen utføres ved samme institusjon, og aller helst av samme radiolog for å forhindre forveksling av forandringer.

Magnettomografi (MR)
MR’s store fordel i mammadiagnostikken er den meget høye sensitiviteten ved invasivt mammakarsinom som i de fleste studier angis til å være omkring 95-98%. Ved DCIS er sensitiviteten vesentlig lavere og anføres å være i størrelsesorden 50-70%. De senere års studier på høyrisikokvinner der man har sammenliknet mammografi, ultralyd og MR har imidlertid vist at MR har høyere sensitivitet enn mammografi også ved DCIS.

Indikasjoner for MR mammae:

• Preoperativ staging ved påvist mammakarsinom og planlagt BCT hos kvinner enten med mammografisk tett parenkym (med henblikk på multifokalitet) eller med vekstmønster som vanskeliggjør å skille fra det normale kjertelvevet
• Differensiering arr og tidlig lokalt recidiv hos kvinner med utført BCT
• Axillære lymfeknutemetastaser fra adenokarsinom med ukjent origo der klinisk undersøkelse, mammografi og ultralyd ikke har vist malignitet i mamma
  Diskordans i trippeldiagnostikken (”problem-solving”), altså ved malignitetssuspekte forandringer ved konvensjonell bildediagnostikk (mammografi og/eller ultralyd) der nålebiopsi viser benigne forandringer
• Monitorering av pasienter med neoadjuvant kjemoterapi
• Hos kvinner med proteser der klinisk undersøkelse og ultralyd ikke har gitt tilfredsstillende avklaring
• Screening av høyrisikokvinner
  
  

Det må understrekes at mammografi og ultralyd er basisdiagnostikken, og MR er kun indisert ved problemstillingene anført over. MR-kapasiteten i Norge pr. i dag er ikke tilfredsstillende, og mange kvinner vil ikke kunne tilbys denne undersøkelsen selv om det foreligger velbegrunnet indikasjon. I slike tilfeller – og dette gjelder særlig preoperativ staging, monitorering ved kjemoterapi, og screening av høyrisikokvinner – bør det som alternativ tilbys en systematisk screening med ultralyd. Ved fettrike bryst/lav tetthet hvor mammografisensitivitet er høy og ultralyd mindre egnet, er mammografi alene som screening tilfredstillende.

MR kan – som alle øvrige radiologiske metoder – gi falsk positive funn. Ved funn av usikker betydning som ikke lar seg avklare ved ”post-MR second-look ultrasound” vil kontroll ikke alltid være en tilfredsstillende løsning. MR-veiledet biopsi vil av og til være påkrevet. På grunn av vesentlig lavere presisjon ved MR-veiledet biopsi sammenliknet med stereotaxi og ultralydveiledning så bør MR-veiledede biopsier utføres med vakuum-assistert teknikk (vacuum-assistert bipsi, VAB). Dette er en kostbar, teknisk vanskelig og tidkrevende prosedyre. Et brystsenter (BDS) bør utføre et visst antall biopsier for å opparbeide og opprettholde kompetanse for slik biopsitaking. BDS som velger ikke å anvende slik biopsitaking selv bør inngå samarbeid med sentra som kan utføre prosedyren.

Screening av høyrisikokvinner har pr. i dag overveiende inkludert kvinner med påvist gendefekt (BRCA genbærere). Denne praksis er ikke helt i overensstemmelse med internasjonale retningslinjer:
American Cancer Society Guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography (CA Cancer J Clin  2007; 57: 75-89): 

A) Recommend annual MRI screening (based on evidence):

• BRCA mutation
• First-degree relative of BRCA carrier, but untested
• Lifetime risk 20-25% or greater, as defined by BRCAPRO or other models

B) Recommend annual MRI screening (based on expert consensus opinion):

• Radiation to chest between age 10 and 30 years
• Li-Fraumeni syndrome and first-degree relatives
• Cowden and Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndromes and first-degree relatives

C) Insufficient evidence to recommend for or against MRI screening:

• LCIS or ALH
• ADH
• Heterogeneously or extremely dense breast on mammography
• Women with a personal history of breast cancer (including DCIS)

Kvinner med påvist BRCA1 og BRCA2 bør tilbys årlig screening med MR, Det er grunnlag for årlig screening med MR også av kvinner som har fått supradiafragmalt kappefelt-bestråling (eller lignende) i en alder mellom 10 og 30 år. I tillegg til MR bør det utføres ett-plans mammografi (MLO) for å utelukke/bekrefte mikroforkalkninger som uttrykk for DCIS. Akseptabelt alternativ til årlig MR hos kvinner som har gjennomført kappefeltbestråling (eller lignende) er årlig klinisk mammografi og lav-terskel ultralyd, hvor MR benyttes som supplerende diagnostikk på vid indikasjon.

Øvrige kvinner i høyrisikogruppene bør tilbys årlig mammografi (2-plans mammografi) pluss ultralyd-screening av brystene.

For alle kategorier bør diagnostikken samordnes slik at undersøkelsene utføres samtidig.

Nålebiopsi

FNAC (Finnålsaspirasjonscytologi)
Prøvetaking ved hjelp av finnål er lite smertefullt og krever ingen lokalanestesi. Det er en enkel og rask metode, og muliggjør en ”on the spot” preliminærdiagnose. Endelig diagnose kan gis dagen etter.
Cytologisk diagnostikk av palpable lesjoner i brystet er en veldokumentert metode med høy sensitivitet og spesifisitet (1-5). FNAC kan gjøres på vide indikasjoner når det foreligger en klinisk påvisbar/palpabel lesjon.
Ikke-palpable, mammografisk og/eller ultralydpåviste lesjoner kan punkteres med finnål via ultralydveiledning eller stereotaktisk (2,6-9). Ultralydveiledet FNAC er raskere og enklere enn den stereotaktiske prøvetakingen, og alle lesjoner som kan identifiseres på UL aspireres UL-veiledet. Lesjoner som ikke kan erkjennes på UL, aspireres med stereotaktisk veiledning.
Et nært tverrfaglig samarbeid kliniker/radiolog og patolog er viktig for at den cytologiske diagnostikken skal fungere optimalt, og prøvetaker sin erfaring er av stor betydning (10, 11). Det bør være etablert et system for en umiddelbar vurdering av at prøvene teknisk sett er av god nok kvalitet, slik at nye prøver kan taes hvis så ikke er tilfelle. Et negativt cytologisvar kan aldri utelukke en kreftdiagnose, og andre diagnostiske tiltak (biopsi for histologisk undersøkelse) må gjøres for å avklare diagnosen hvis det ellers foreligger klinisk og/eller mammografisk mistanke om brystkreft. Et positivt cytologisvar, som bekrefter brystkreftdiagnosen, er tilstrekkelig for videre behandlingstiltak. Ved cytologiske forandringer forenlig med DCIS, vil 18-20 % av lesjonene ha en invasiv komponent i tillegg til in situ. 70 % av disse invasive svulstene er under 1 cm i diameter og har ikke vært erkjent radiologisk. Nesten 80 % av DCIS lesjonene er høygradige. Den cytologiske graderingen viser > 90 % overensstemmelse med histologisk DCIS gradering (12,13).

FNAC har tradisjonelt vært mye anvendt i Norge, men internasjonalt blir metoden mer og mer erstattet av sylinderbiopsi.

Sylinderbiopsi (nålebiopsi/grovnålsbiopsi)
Sylinderbiopsi (CNB = core needle biopsy) anvendes i tillegg til eller alene på samme indikasjoner som FNAC. Prøvetakingen er teknisk noe mer omstendelig enn FNAC. Den krever vanligvis lokalanestesi og endelig svar kan gis i løpet av 12-24 timer. Metoden er dyrere enn FNAC. Ved ønske om preliminært hurtigsvar kan det gjøres et avtrykk eller ”imprint” av sylinderbiopsien på et objektglass. Dette imprintet kan hurtigfarges med DiffQuick og analyseres på samme måte som ved FNAC. Metoden har vist seg å ha like høy sensitivitet og spesifisitet som FNAC (14).

Det er god overensstemmelse mellom biopsidiagnose og endelig diagnose, økende med antall biopsier som tas. Underdiagnostisering av invasivitet vil forekomme. Cirka 20 % av kasus med DCIS-diagnose ved nålebiopsi får diagnosen invasivt karsinom på operasjonspreparatet (15).

Sylinderbiopsiene bør innstøpes i atskilte blokker, i hvert fall bør sylindere med røntgenologisk verifisert kalk innstøpes separat. Representativitet i forhold til mammografisk lesjon må vurderes nøye. Påvist kalk ved histologi bør nevnes i diagnosen, særlig hvis man avgir en benign diagnose. Manglende påvisning av kalk ved biopsi fra lesjon med røntgenologisk verifisert kalk må også nevnes.

Pga. nålebiopsienes beskjedne størrelse vil man støte på noen diagnostiske problemer, f.eks:

• skleroserende adenose versus invasivt karsinom
• pseudoinvasjon ved DCIS versus invasivt karsinom
• radiært arr versus tubulært carcinom
• intracystisk papillært karsinom versus invasivt karsinom
• cellerikt fibroadenom versus benign phyllodes tumor
• atypisk ductal hyperplasi (ADH) versus lavgradig DCIS.

De to først nevnte problemer kan oftest løses ved immunhistokjemisk undersøkelse (antistoff mot actin og/eller smooth muscle myosin).

Ved problemet ADH eller lavgradig DCIS vil lesjoner mindre enn 2 mm måtte diagnostiseres som ADH. De fleste av disse ender opp med diagnosen DCIS. Det viktigste er at patologen ved sin diagnose signaliserer at videre histologisk undersøkelse er nødvendig.

Gradering av invasivt karsinom og DCIS ved nålebiopsi
Ved histologisk typisk høygradig karsinom og DCIS er det uproblematisk å angi grad 3. Ved histologi svarende til lavgradig lesjon (grad 1-2), kan man f.eks. i diagnosen si «sannsynlig grad 1» eller «sannsynlig grad 2», idet både patolog og kirurg vil vite at en del av disse vil ende opp som høygradig i operasjonspreparatet.

FNAC og sylinderbiopsi kan bekrefte et radiologisk/klinisk malignt/premalignt funn, men aldri avkrefte malignitet.

Ved fibroadenomer med størrelse over 3 cm, bør det vurderes (på individuelt grunnlag) eventuell ekstirpasjon (differensialdiagnose phyllodestumor, kfr for øvrig kapitlet om sarcomatoide svulster).

Vakuum assistert biopsi (VAB)
Dette innebærer vakumbiopsier som tas med spesielt konstruerte stereotaktiske mammografiapparat og det brukes gjerne grove nåler. Metoden egner seg spesielt godt ved forkalkninger  (16).

Diagnostisk merkebiopsi 
Ved hjelp av mammografi eller ultralyd, plasseres en stålstreng i eller nær den påviste mammalesjonen. Dette vil være en veileder for kirurgen når eksisjonsbiopsien utføres (i generell- eller lokalanestesi). Biopsipreparatet undersøkes med preparatmammografi for å sikre at den påviste lesjonen er kommet med i biopsien. Preparatet undersøkes deretter histologisk. Utføres når FNAC og/eller CNB er usikre og/eller ikke kan forklare radiologiske funn.
Mammografibilde bør ledsage alle biopsier og resektater.

Åpen biopsi
Benyttes ved palpable lesjoner der trippelutredning ikke har gitt konklusivt resultat.

Andre undersøkelser

PET
PET har foreløpig ikke noen plass i utredning av bryst-tumores (17). For aksillen gjelder det at dersom PET påviser metastaser, vil det være en korrekt diagnose, men en negativ aksille på PET kan ikke utelukke metastaser. PET har derfor heller ingen plass når det gjelder diagnostikk av aksillemetastaser.

Scintigrafi
Metoden benyttes ikke ved utredning av tumores i brystet, men for å påvise og lokalisere vaktpostlymfeknuten (sentinel node), se metodebeskrivelse under kapittel om lokal og regional kirurgisk  behandling.

Registrering
Avdelinger som har ansvar for primærutredning og behandling av kvinner med brystkreft skal ha en journal som inneholder relevante opplysninger som er av betydning for denne pasientgruppen. Dette vil gi avdelingen mulighet til å evaluere sitt eget pasientmateriale med tanke på diagnostiske og behandlingsmessige sider. Avdelingen vil også kunne dra nytte av dette som ledd i kvalitetssikring. Mange kirurgiske avdelinger er bidragsytere til prospektive adjuvante studier. Dette er positivt for den generelle kliniske brystkreftbehandling. I vårt oversiktlige land er mulighetene for denne kliniske forskningsaktiviteten et fortrinn som vi bør søke å utnytte best mulig til glede for en stor gruppe med kreftpasienter. Et nasjonalt registreringsskjema- og register for brystkreft er nå til utprøving og vil forhåpentligvis kunne tas i bruk i 2007.

Litteratur

1. Choi YD et al. Analysis of Fine Needle Aspiration Cytology of the Breast. Acta Cytol 2004;48:801-806.
2. Pisano et al. Fine-Needle Aspiration Biopsy of Nonpalpable Breast Lesions in a Multicenter Clinical Trial. Radiology 2001;219:785-792.
3. Arisio R et al. Role of fine-needle aspiration biopsy in breast lesion. Diagn Cytopathol 1998;18(6):462-467.
4. Fessia L et al. Fine-needle aspiration of breast lesions. Diagn Cytopathol 1987;3(2):121-125.
5. Hammond S et al. Statistical analysis of fine needle aspiration cytology of the breast. Acta Cytol 1987;31(3):276-280.
6. Sauer T et al.  Fine-needle aspiration cytology in nonpalpable mammographic abnormalities in breast cancer screening. The Breast 2003;12:314-319.
7. Mitnick JS et al. Stereotactic fine needle aspiration biopsy for the evaluation of nonpalpable lesions. Ann Surg Oncol 1996;3(2):185-191.
8. Cote JF et al. Stereotactic fine-needle aspiration cytology of nonpalpable breast lesions. Cancer Cytopathol 1998;84:77-83.
9. Saarela AO et al. Nonpalpable breast lesions: patohologic correlation of ultrasonographical needle aspiration biopsy. J Ultrasound Med 1996;15:549-553.
10. Lee KR et al. Fine needle aspiration of the breast: importance of the aspirator. Acta Cytol 1987;31:281-284.
11. Snead DRJ et al. Routine audit of fine needle aspiration cytology specimens and aspirator inadequate rates. Cytopathology 1997;8:236-247.
12. Sauer T, Lømo J, Garred Ø, Næss O. Cytological Features of Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) in Fine-Needle Aspirates of the Breast Mirror the Histopathological Growth Pattern Heterogeneity and Grading. Cancer Cytopathology 2005; 105: 21-27.
13. Sauer T, Garred Ø, Lømo J, Næss O. Assessing invasion criteria in fine-needle aspirates from breast carcinomas diagnosed as ductal carcinoma in situ (DCIS) or invasive carcinoma: can we identify an invasive component in addition to the DCIS?  Acta Cytologica 2006; 50 (3): 263-270.
14. Evans AJ, Kutt E, Record C, Waller M, Moss S. Radiological findings of screen-detected cancers in a multi-centre randomized, controlled trial of mammographic screening in women from age 40 to 48 years. Clin Radiol. 2006 Sep;61(9):784-8.
15. Verkooijen HM et al. Diagnostic accuracy of stereotactic large-core needle biopsy for nonpalpable breast disease. Int J Cancer 2002;99:853-859.
16. Meloni GB et al. Percutaneous vacuum-assisted core biopsy with upright stereo-tactic equipment. Indications, limitations and results. Acta Radiol 2002;43(6):575-8
17. Wu D, Gambhir SS. Positron emission tomography in diagnosis and management of invasive breast cancer: current status and future perspectives. Clin Breast Cancer 2003:suppl.1:S55-63.

8.  Premaligne forandringer i brystet

Nedlasting av PDF-fil.

Premaligne tilstander kjennetegnes ved at det er histologisk tegn på unormal proliferativ aktivitet enten i gangsystemet (duktalt) eller i de terminale kjertelendestykker (lobulært), men at det ikke er tegn til at epitelceller har brutt gjennom basalmembranen. Hvis et gjennombrudd av basalmembranen identifiseres, er det et infiltrerende karsinom, og behandlingen skal være deretter (se kapittel om lokal og regional behandling).

Normalt har kjertelen to cellelag. Tre eller flere cellelag er uttrykk for en unormal proliferativ aktivitet. Avhengig av proliferasjonsgrad, cellenes atypi og vevsarkitektur kan en skille ut følgende premaligne tilstander:

• lobulær og duktal epitelhyperplasi uten atypi

• lobulær og duktal epitelhyperplasi med atypi

• lobulært (LCIS) og ductalt carcinoma in situ (DCIS)  (van Nuys gradering) (1)

Det er en glidende overgang mellom de forskjellige typer, noe som gjør at en må regne med interobservatør variasjon i histologiske diagnoser.

Både med og uten atypi gir epitelhyperplasier i en mammabiopsi øket risiko for senere utvikling av infiltrerende karsinom. Dupont og Page (2) fant følgende kumulative absolutte risiko for mammacarcinom i prosent etter revisjon av vel 10 000 mammabiopsier med mer enn 17 års oppfølgningstid ( jfr. følgende stabell):

Risiko for infiltrerende carcinom etter påvist epitelhyperplasi med og uten atypi:

Biopsisvar	Risiko for brystkreft
	Etter 10 år	Etter 20 år	Relativ risiko
Epitelhyperplasi uten atypi	3 %	5 %	1.6
Epitelhyperplasi med atypi	7 %	13 %	4.4
Epitelhyperplasi med atypi og samtidig førstegradsslektning med brystkreft	11 %	32 %	8.9

Tabellen under gir oversikt over risiko for senere infiltrerende carcinom etter påvisning av premaligne lesjoner med forskjellig histologiske klassifikasjon, også inkludert in-situ lesjoner.

Histologisk lesjon	Risiko for brystkreft	Risiko-lokalisering
Moderat øket risiko
Atypisk ductal hyperplasi	3-5 x	Generell (begge bryst)
Atypisk lobulær hyperplasi	4-5 x	Generell (begge bryst)
Papillom med atypi	4-5 x	Lokalt (aktuelle bryst)
Middels øket risiko
LCIS	9-11 x	Generell (begge bryst)
DCIS grad 1 og 2	9-11 x	Hovedsakelig lokalt (aktuelle bryst) men også noe i motsatte
Betydelig øket risiko
DCIS grad 3	10-15 x	Hovedsakelig lokalt (aktuelle bryst) men også noe i motsatte

Normalbefolkningens risiko for å utvikle mammakarsinom over en 20-årsperiode fra 35 - 55 år er ca. 2,5 %, og i perioden 50 - 70 år 4,8 %. Kvinner med epitelproliferasjon uten atypi har knapt noen høyere risiko enn gjennomsnittet. Det synes derfor ikke å være grunnlag for spesiell oppfølging.

Risikoen er atskillig høyere for kvinner hvor det er påvist epitelprofilerasjon med atypi, og særlig hvis de har en førstegradsslektning med brystkreft. Disse kvinnene bør anbefales oppfølging som består i årlig mammografi-undersøkelse til fylte 50 år, eventuelt til 60 år ved arvelig disposisjon. Deretter anbefales mammografi annet hvert år.

Det er lite som taler for at undersøkelse av kliniker bidrar vesentlig.

Lobulært carcinoma in situ (LCIS)

LCIS er kjennetegnet ved at de terminale kjertelstykkene er overfylt av epitelceller som ikke infiltrerer gjennom basalmembranen. Tilstanden oppdages praktisk talt alltid tilfeldig i en biopsi gjort for lesjon som er av en annen histologisk type.

Den absolutte risiko for utvikling av infiltrerende karsinom ved LCIS er ca. 10 % etter 10 år, 20 % etter 20 år, og ved livstidsobservasjon henimot 30 %. Infiltrerende karsinom hos pasienter med påvist LCIS vil oftest være av duktal type. Risikoen for utvikling av infiltrerende karsinom er like stor i det kontralaterale som i det biopserte brystet. Ensidig ablatio reduserer derfor kun risikoen til det halve.Dersom det ikke foreligger en særlig tung slektshistorie (se kapittel om arvelig disposisjoner det i dag enighet om at adekvat oppfølging etter påvist LCIS er kontrollopplegg med årlig rtg mammografi (4).

Ductalt carcinoma in situ (DCIS)

DCIS, også betegnet intraduktalt karsinom, må ikke forveksles med invasivt karsinom av duktal type.

Forekomst:  Tidligere var DCIS en sjelden tilstand og utgjorde kun mellom 1,4 og 5,3 % av alle nydiagnostiserte brystkrefttilfeller. Etter hvert som mammografi er blitt mer utbredt, påvises mistanke om slike forandringer hyppigere (mellom 5-10%). I områder med etablert mammografiscreening utgjør DCIS 25-30% av de nye brystkrefttilfeller i første screeningrunde. I senere screening-runder vil andelen være 10-20%.

Fare for residiv: Hovedproblemet med DCIS er at risikoen for lokalt residiv i brystet etter reseksjon alene er betydelig større enn ved andre pre-maligne lesjoner i brystkjertelvevet. Risiko for residiv avhenger av flere faktorer, og er større for:

• Palpable enn for ikke-palpable DCIS svulster (5)

• DCIS grad 3 enn for DCIS grad 1 og 2  (5, 6)

• Diffust utbredt enn for mikrofokale

• Hos yngre kvinner (7)

Størrelse: Det er vist at residivfaren øker med størrelse, men det kan være vanskelig å få gode data på størrelse og residivfrekvens, pga vanskelig målbarhet av lesjonen, ofte flere etterfølgende inngrep og heterogenisitet i klassifikasjon og behandling (8-12).    

Reseksjonskanter: De fleste residiv kommer lokalt i nær tilslutning til det primære arret. Det er i litteraturen bred enighet om at frie reseksjonskanter er viktig for å hindre residiv, men antall mm på reseksjonsmarginene diskuteres (6,10,11). NBCG har valgt å anbefale minst 2 mm mikroskopisk avstand fra DCIS til nærmeste reseksjonskant mot omgivende mammavev (22-27), for å ta høyde for histopatologisk usikkerhet i vurderingen av frie reseksjonskanter.

Behandling av DCIS:
Kirurgi: Behandles DCIS med mastektomi vil selv pasienter med utbredte og palpable tumores oppnå nær 100% 10-års residivfri overlevelse. Dette skaper et klinisk dilemma, da pasienter som er behandlet med reseksjon etter strenge indikasjoner (5 mm utbredelse, ikke palpabel), vil få mellom 10 og 15 % residiv hvorav ca. halvparten vil være DCIS, resten infiltrerende karsinomer. Langtidsoppfulgte materialer viser imidlertid ikke øket kreftpesifikk dødelighet hos de som har fått gjort brystbevarende kirurgi i forhold til ablatio (13). Brystbevarende kirurgi kan derfor anvendes der en kan oppnå tilfredsstillende kosmetisk resultat med minst 2 mm histopatologisk fri kant, dersom kvinnene etter informasjon aksepterer den økte risiko for lokale residiv. Fri kant angis i hele mm. Rereseksjon eller ablatio anbefales ved < 2 mm fri kant til sidene. Mot hud og mot brystvegg vil ikke disse grensene gjelde hvis det er utført reseksjon ut til hud og ned t.o.m epimysium. Det anbefales alltid å etterstrebe minst 5 mm fri kant når det kirurgiske inngrep planlegges. Dersom det er utbredt mikrokalk tydende på diffus eller multisentrisk utbredelse av DCIS, er det vanskelig å få sikker radikal kirurgi og det bør derfor gjøres mastektomi. Flere foci av DCIS er vanlig og er disse beliggende innen et avgrenset område som kan innbefattes i samme reseksjon, vil ikke det være kontraindikasjon mot brystbevarende behandling. For øvrig henvises det til kapittel 10 ”Lokal og regional kirurgisk behandling” vedrørende forsiktighet ved bruk av brystbevarende behandling.
 
Lymfeknutemetastaser forekommer praktisk talt aldri ved DCIS, og aksilledisseksjon skal derfor ikke utføres dersom diagnosen er verifisert ved histologi av mammaresktat og det ikke skal utføres ablatio (14,15) Dersom pasienten opereres med diagnose kun på bakgrunn av sylinder- eller finnålsbiopsi, bør det gjøres SNB, det samme gjelder dersom det skal gjøres ablatio ved DCIS grad 3 uansett om diagnosen er basert på åpen biopsi (kfr kapittel om lokal og regional kirurgisk behandling).  Om en ikke finner sentinel node, skal en avstå fra aksilledisseksjon fordi gevinstpotensialet er for lite i forhold til sannsynligheten for komplikasjoner som lymfødem, nevralgier og redusert skulderbevegelighet.

Strålebehandling: Det er vist i en randomisert studie som inkuderte 1010 pasienter at stråleterapi halverer risiko for residiv etter brystbevarende operasjon ved DCIS (16). Reduksjonen er i samme nivå uavhengig av subklassifikasjonen av DCIS, men den absolutte risiko for residiv er forskjellig. Av de som ikke fikk stråleterapi fikk totalt 26 % residiv etter 10 år, sammenlignet med 15 % hos de som fikk stråleterapi. Denne studien bekrefter de tidligere randomiserte studier som har vist tilsvarende reduksjon i residivhyppighet, - selv om de absolutte residivfrekvenser er lavere i disse studiene (17).  Risikoen for residiv var (uavhengig) assosiert med ung alder, middels eller lavt differensiert histologi, cribriform eller solid vekstmønster, usikre marginer og ved manglende bruk av stråleterapi.

Med den lave residivfrekvens en ser ved små grad 1 DCIS lesjoner synes det forsvarlig å utelate postoperativ strålebehandling. Velger man brystbevarende kirurgi til pasienter med tumordiameter >10mm grad 1, eller for DCIS grad 2 og 3 uavhengig av størrelse, bør strålebehandling anbefales.

Oppfølgning: Langtidsoppfølgning med mammografi er nødvendig. NBCG anbefaler årlig mammografi i 10 år eller til fylte 50 år dersom pasienten på behandlingstidspunktet er under 40 år. Deretter annen hvert år (i Mammografiprogrammet inntil 69 år) så lenge pasienten er i rimelig allmenntilstand. Dette fordi det er vist at det er en fare for residiv i behandlet bryst svært lenge etter primærbehandling (13). Det er ikke vist at klinisk undersøkelse har noen betydning i oppfølging.

Oversikt over behandlingsforslag ved premaligne tilstander

Lesjon	Kirurgi	Reseksjonskant	Strålebehandling
Epitelproliferasjon uten atypi	Biopsi	Fri eller affisert	Nei
Epitelproliferasjon med atypi	Biopsi	Fri eller affisert	Nei
LCIS	Biopsi eller ablatio mammae bilateralt*	Fri eller affisert	Nei
DCIS, unifocal, Grad 1, < 10 mm	Vid eksisjon	Fri**	Nei
DCIS, unifocal, Grad 1, 11-40 mm	Vid eksisjon* eller ablatio mammae**	Fri**	Ja, etter vid eksisjon
DCIS, unifocal, Grad 2-3 0-40 mm	Vid eksisjon* eller ablatio mammae NB! SN-us ved DCIS grad 3 både ved vid eksisjon og ablatio mammae (se tekst)	Fri**	Ja, etter vid eksisjon
DCIS,  alle > 40 mm	Ablatio mammae NB!  SN-us ved DCIS grad 3*** (se tekst)	Fri	Nei
*hvis vid eksisjon er utført, anbefales minst 5 mm fri reseksjonskant **uten aksilledisseksjon ***hvis SN-us ikke kan gjennomføres anbefales å avstå fra axilledisseksjon.

Referanser:

1. Silverstein MJ et al. Prognostic classification of breast ductal carcinoma-in-situ. Lancet 1995; 345: 1154-7

2. Dupont WD, Page DL. Risk factors for breast cancer in women with proliferative breast disease. N Engl J Med. 1985 Jan 17;312(3):146-51

3. JA Simpson and D Page. Pathology of preinvasive and excellent-prognosis breast cancer. Curr Opin Oncol 1997;  9: 512-19

4. Lakhani SR, Audretsch W, Cleton-Jensen AM. The management of lobular Carsinoma in situ (LCIS). Is LCIS the same as ductal carcinoma in situ (DCIS)? Eur J Cancer 2006; 42(14): 2205-11

5. Kerlikowske K, Molinaro A, Cha I et al. Characteristics associated with recurrence among women with ductal carcinoma in situ treated by lumpectomy. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1692-702

6. MacDonald HR, Silverstein MJ, Mabry H et al. Local control in carcinoma in situ treated by excision alone. Incremental benefit of larger margins. Am J Surg 2005; 190: 521-25

7. Schouten van der Velden AP, Peters PHM, Koot VCM et al. Local recurrences after conservative treatment of ducatal carcinoma-in-situ of the breast without radiotherapy: The effect of age. Ann Surg Oncol 2006; 13(7): 990-98

8. Ottesen GL, Graversen HP, Blichert Toft M et al. Carcinoma in situ of the female breast: 10 years follow-up result of a prospective nationwide study. Breast Cancer Res Treat 2000; 62: 197-210

9. Bijker N, Peterse JL, Duchateau L et al. Risk factors for recurrence and metastasis after breast conserving therapy for ductal carcinoma-in-situ; analyses of European Organization for Research and Treatment of Cancer Trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2263-71

10. Schwartz GF, Solin LJ, Olivotto IA et al. Concencus conference on the treatment of in situ ductal carcinoma of the breast. Cancer 2000; 88: 946-54

11. Makbel K, Cutuli B. Heterogeneity of ductal carcinoma in situ and its effects on management. Lancet Oncol 2006; 7: 756-65

12. Fisher B, Land S, Mamounas E, et al: Prevention of invasive breast cancer in women with ductal carcinoma in situ: An update of the national surgical adjuvant breast and bowel project experience. Semin Oncol 2001; 28: 400-18

13. Lee LA , Silverstein MJ; Chung CT et al. Breast cancer-spesific mortality after invasive local recurrence in patients with ductal carcinoma –in-situ of the breast. Amer J of  Surg 2006; 192: 416-19

14. Kim T et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in early stage breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 4-16

15. Lyman G et al. American Society of Clinical oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7703-720

16. EORTC Breast Cancer Cooperative Group; EORTC Radiotherapy Group; Bijker N, Meijnen P, Peterse JL, Bogaerts J, Van Hoorebeeck I, Julien JP, Gennaro M, Rouanet P, Avril A, Fentiman IS, Bartelink H, Rutgers EJ.  Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase III trial 10853--a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol. 2006: 20; 24(21): 3381-7.

17. Houghton J, George WD, Cuzick J, et al: Radiotherapy and tamoxifen in women with completely excised ductal carcinoma in situ of the breast in the UK, Australia, and New Zealand: randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 95-102

9. Utredning og diagnostikk ved påvist invasiv brystkreft

Nedlasting av PDF-fil.

Når brystkreftdiagnosen er verifisert, er det viktig å identifisere pasienter som har en primært inoperabel sykdom (se egen tabell for TNM-systemet og Stadie-inndeling). I dette begrepet legges lokalavansert brystkreft hvor neoadjuvant behandling er aktuelt. Skillet mellom operabel og inoperabel brystkreft har betydning for de undersøkelser som er aktuelle før behandlingsstart, og for de behandlingsvalg som må overveies.

• Operabel brystkreftsykdom betegnes som kliniskT1-2N0-1M0
• Primært inoperabel brystkreftsykdom betegnes som kliniskT3-4N0-3M0-1 eller T1-2N2-3M0-1

Utredning av operabel brystkreftsykdom
Det er ikke oppfattet at blodprøver og rtg thorax er nødvendig som screeningundersøkelser for metastaser dersom pasienten ikke tilhører en høyrisikogruppe. Grunnlag for disse undersøkelser vil i så fall være interne vurderinger av behov på et generelt medisinsk grunnlag.

Hvis ikke kvinnen har anamnestiske opplysninger, symptomer eller funn som skulle gi mistanke om fjernmetastaser, vil den preoperative utredning begrense seg til:

• Mammografi/UL

Postoperativ utredning av høyrisikogrupper ved operabel brystkreft.
Det er grunnlag for å gjennomføre metastaseutredning av høyrisikogrupper før oppstart av adjuvant systemisk behandling, hvis dette ikke nevneverdig forsinker tidspunkt for behandlingsstart. Følgende grupper oppfattes til å spesielt tilhøre høyrisikogruppen:

• Lymfeknutepositive HER2 positive pasienter
• Lymfeknutepositive trippel negative pasienter

Utredning av inoperabel brystkreftsykdom
Hos kvinner med lokalavansert stadium eller metastaser vil det være aktuelt med en mer omfattende utredning før man tar stilling til behandlingsalternativer. Det er viktig at man diskuterer hvert enkelt tilfelle med onkolog før behandlingstiltak iverksettes, slik at rasjonell utredning og adekvat behandling i størst mulig grad tilbys. Som basisutredning vil følgende være aktuelt:

• Blodprøver (preoperative rutineprøver inkludert ALP, gammaGT og s-Ca++)
• Røntgen thorax  eller CT Thorax
• Ultralyd eller CT lever
• Skjelettscinitigrafi (evt supplert med rtg) eller MR columna/bekken
• Mammografi (også for eventuell responsevaluering av systemisk behandling) , UL og eventuelt MR
• Andre undersøkelser på individuelle indikasjoner

Annen utredning
MUGA eller EKKO cor bør tas av pasienter som skal ha høydose FEC (HER2-positive og lokalavanserte). Dette for å best mulig avdekke cardial status og tolerabilitet av FEC100.

Histopatologisk og patologisk anatomisk diagnostikk av betydning for behandlingsvalg ved invasiv brystkreft

70- 80% av brystkjertelens invasive karsinomer er histologisk av infiltrerende duktal type. 10-20% er av infiltrerende lobulær type, mens ulike andre typer utgjør resten. Noen av disse har bedre prognose enn gjennomsnittet, f.eks. tubulært karsinom, medullært karsinom, mucinøst karsinom og adenoid cystisk karsinom. Andre typer (uten spesielt god prognose) er papillært, sekretorisk og apokrint karsinom. Pagets sykdom er nesten alltid forbundet med et underliggende duktalt karsinom.

Invasiv brystkreft kan spres både lymfogent og hematogent. Det er gode holdepunkter for at tidlig diagnostikk og behandling reduserer risikoen for spredning begge veier. Den kirurgiske behandlingen er i prinsippet lik for alle invasive karsinomer (kfr Kirurgi). De viktigste etablerte prognostiske faktorer er tilstedeværelse og omfang av axillære lymfeknutemetastaser, tumorstørrelse og histologisk gradering. Disse faktorer danner i dag grunnlaget for om pasienten skal tilbys adjuvant behandling.

Patologgruppen i NBCG har distribuert veldefinerte kriterier for histologisk gradering av mammakarsinomer til alle landets patologilaboratorier. Alle invasive karsinomer skal graderes etter de samme kriteriene. Immunhistokjemisk bestemmelse av østrogen- og progesteronreseptor skal analyseres på alle invasive karcinomer. I tillegg skal det utføres Her-2 undersøkelse (ved hjelp av immunhistokjemi og/eller FISH/CISH).

Pasienter med lymfeknute-positiv sykdom defineres som en høyrisikogruppe for senere utvikling av systemresidiv[i]. Dette tilsier bruk av adjuvant behandling etter angitte retningslinjer. Pasienter uten lymfeknutemetastaser, men med enten 1) tumordiameter > 2 cm,  2) tumordiameter > 1 cm (for kvinner <35 år >0.1 cm) og samtidig histologisk grad II eller III, eller 3) tumordiameter mellom >0.1-1.0 cm og samtidig enten hormonreseptor negativitet eller HER2 positivitet,  - har tilstrekkelig høy residivhyppighet til at disse pasientene bør få adjuvant kjemo- og/eller hormonterapi (kfr Adjuvant systemisk behandling). Avhengig av tumorstørrelsen og grad varierer risikoen for systemresidiv i denne gruppen fra 10 % til tilsvarende som for lymfeknute positive. Ved brystbevarende behandling vil en vurdering av risikoen for lokale residiv ut fra histologiske forandringer i primærtumor og tumors omgivelser være viktig. Utbredt duktalt carcinoma in situ (DCIS) i og spesielt utenfor det infiltrerende karsinomet, alder under 35 år og tumor i reseksjonsflaten synes å gi en øket risiko for lokalt residiv i brystet. Tumorstørrelse alene synes å være av mindre betydning.

Den patologisk-anatomiske undersøkelsen bør inneholde informasjon om:

• Tumors lokalisasjon, størrelse/diameter(mm) og utbredelse (eventuelt multifokalitet/multisentrisistet)
• Histologisk type
• Histologisk gradering
• Utbredelse, lokalisasjon og grad av DCIS i et invasivt karsinom
• Tumors relasjon til reseksjonskanter (angitt i mm), eventuelt til hud og til brystvegg
• Antall lymfeknuter med metastaser og totalt antall undersøkte lymfeknuter
• Størrelse på den største påviste lymfeknutemetastase
• Perinodal tumorinfiltrasjon inkludert beskrivelse av om den er makroskopisk eller kun  mikroskopisk og beskrivelse av eventuell øyer av tumorceller i fettvev
• Hormonreseptoranalyse basert på immunhistokjemi eller –cytologi
• HER2 status

10. Lokal og regional kirurgisk behandling

Nedlasting av PDF-fil. 

Innledning:

Det er vist i oppdateringer fra EBCTCG (meta-analyser fra CTSU) at variasjoner i lokal behandling av tidlig brystkreft ikke bare påvirker forekomsten av lokalt residiv, men også har betydning for langtidsoverlevelse av brystkreft (1). Det framkommer her at både ipsilateralt residiv etter brystbevarende behandling og lokalt residiv etter ablatio mammae hadde sammenlignbar relevans for 15 års overlevelse, i den grad at for hvert fjerde residiv man kunne ha unngått, ville et liv vært spart. Også i en oversikt over tilgjengelige randomiserte trials for brystbevarende kirurgi med og uten strålebehandling (15 trials med totalt 9422 pasienter) er det en korrelasjon mellom lokal kontroll oppnådd med strålebehandling og overlevelse (2). Videre er det i de siste oppdateringer av NSABP B06 også vist at lokal kontroll har en positiv effekt på spesifikk brystkreftdød (3).
Disse tallene står i kontrast til andre og tidligere rapporter vedrørende brystbevarende kirurgi der man ikke hadde holdepunkter for at lokale residiv per se hadde betydning for overlevelse, og for at stråleterapi mot gjenværende del av brystet ikke hadde betydning for fjernmetastaser og død, kun for ipsilaterale residiv og nye tumores i brystet (4).
Det er nødvendig å ha kriterier som med basis i litteraturen oppfyller kravet om lav ipsilateral residivkrekvens, samt å spesifisere kriteriene slik at de med større sannsynlighet blir tolket likt i de sentra som opererer brystkreft. Dette vil støtte opp under NBCGs intensjon om at norske brystkreftpasienter skal få god og lik behandling.

Målsetting for kirurgisk behandling er å oppnå lokal kontroll før metastasering skjer for dermed bedre overlevelsen (1,2). I dette ligger intensjonen om å forhindre plager av lokal og regional tumorvekst og å unngå lokoregionale residiv, herunder også residiv etter brystbevarende behandling.

Kirurgiske behandlingsmuligheter er enten ablatio eller brystbevarende kirurgi mtp primærtumor, samt axilleinngrep enten i form av vaktpostlymfeknutebiopsi (sentinel node biopsi) og axilletoalette ved positiv vaktpostlymfeknute, eller direkte axilletoalette.

Hos pasienter med fjernspredning eller hos pasienter med andre alvorlige sykdommer, kan man velge mindre omfattende kirurgi, evt i kombinasjon med systemisk behandling for å oppnå maksimal sykdomskontroll.

Kirurgisk taktikk og teknikk
Operative metoder som benyttes ved brystkreft:

1. Diagnostisk biopsi
2. Reseksjon
3. Ablatio mammae (mastektomi)
4. Vaktpostlymfeknutebiopsi (SNB)
5. Axilletoalette

 1. Diagnostisk biopsi:
Indisert der hvor man ikke har preoperativ diagnose vha FNAC eller sylinderbiopsi, evt direkte  merket når forandringen ikke er palpabel.

Teknikk:
Palpabel tumor: Bør om mulig gjøres ved at tumor fjernes fullstendig.  Vanligvis legges snitt rett over tumor når det er mistanke om malignitet, og kurvilineært snitt gir oftest det beste postoperative resultat, og kommer vanligvis ikke i konflikt med evt senere ablatio-snitt, dersom dette skulle bli nødvendig.
Merkebiopsi er aktuelt ved ikke-palpable malignitetssuspekte mikroforkalkninger eller ikke-palpabel malignitetssuspekt lesjon hvor man ikke har stilt klar diagnose ved FNAC eller sylinderbiopsi. Merking preoperativt enten ultralyd- eller stereotaktisk veiledet.  Preparatet må billedmessig verifiseres, kfr. utredningskapitlet.

2. Reseksjon som del av brystbevarende kirurgi

Målsetning for brystbevarende kirurgi:
Å oppnå lokal kontroll ved å sikre lav risiko for ipsilateralt residiv (< 1 % per år) fordi det er vist en klar sammenheng mellom lokal sykdomskontroll og overlevelse (1,2).
Kosmetisk resultat må forventes å bli like godt eller bedre enn ved ablatio fulgt av rekonstruksjon.

Kontraindikasjoner/ relative kontraindikasjoner mot brystbevarende kirurgi:

• Stor tumor > 4 cm målt klinisk, billedmessig eller i histologisk preparat. Denne grense fordi det ikke finnes data i litteraturen for sikkerhet/ residivfrekvens ved større tumores, de få data som foreligger gir holdepunkter for at det ved større tumores kan være høyere residivfrekvens. De fleste studier som tilsier at brystbevarende kirurgi er en trygg behandling, omfatter tumores opp til 3 cm (4-11).
• Multifokalitet (definert som to eller flere invasive foci adskilt av benignt mammavev) eller utbredt DCIS.  Det er holdepunkter i litteraturen for at multifokalitet er en risikofaktor for lokalt residiv og det er også holdepunkter for at residiv etter multifokalt carcinom gir dårligere prognose (5,6,12-14). Vi har valgt å definere multifokalitet som at avstanden mellom to billedpåviste forandringer er mer enn 10 mm.
• Dersom pasienten ikke er i stand til å gjennomføre postoperativ strålebehandling.
  
  
  Forsiktighet ved bruk av brystbevarende kirurgi:

• Yngre kvinner (< 35 år). Flere studier tyder på at ung alder er en risikofaktor for økt residiv, mens andre studier gir holdepunkter for at ved nøye utvelgelse ut fra øvrige kriterier, oppheves denne risiko. Spesielt synes det å være viktig med frie reseksjonsgrenser og å unngå brystbevarende kirurgi ved forekomst av EIC (ekstensiv intraduktal komponent) hos yngre pasienter (15,16).
• Kvinner med kjent arvelig disposisjon for brystkreft (BRCA 1 / 2) har større risiko for lokalt residiv i brystet, de har også større risiko for kontralateral brystkreft (17,18).
• Dersom en stor del av svulstvevet består av DCIS (EIC > 25 %). Det er holdepunkter for at risikoen for residiv i brystet da er større (16, 19).
• Det er ingen klare holdepunkter for høyere lokalt residiv ved lobulært infiltrerende carsinom i forhold til øvrige typer carsinom (20,21)
  

Teknikk:
Snittføring som ved biopsi, også her viktig å legge snittet slik at evt senere ablatio vil omfatte dette. Vanligvis fjernes vevet mellom hud og pectoralismuskelen, ved hudnær tumor kan det være nødvendig å fjerne huden over tumor. Preparatet orienteres i enighet med patologen.
Reseksjonen skal være fullstendig. Mikroskopisk avstand fra invasivt carsinom eller DCIS til nærmeste reseksjonskant mot omgivende mammavev bør være ? 2 mm (22-27), for å ta høyde for histopatologisk usikkerhet i vurderingen av frie reseksjonskanter. Tumorfrie kanter vurderes i hele millimeter. Rereseksjon eller ablatio anbefales ved < 2 mm fri kant til sidene. Mot hud og mot brystvegg vil ikke disse grensene gjelde hvis det er utført reseksjon ut til hud og ned t.o.m epimysium. Det anbefales alltid å etterstrebe minst 5 mm tumorfri margin når det kirurgiske inngrep planlegges. Dersom det blir behov for flere re-reseksjoner, bør man overveie ablatio, fordi det er holdepunkter for sammenheng mellom gjentatte reseksjoner og lokalt residiv i brystet  (22).

3. Ablatio/ mastektomi
Indikasjon:

• Når brystbevarende kirurgi ikke er indisert ut fra de kriterier som er nevnt ovenfor
• Når pasienten ikke ønsker brystbevarende behandling
• Når strålebehandling ikke lar seg gjennomføre.

 

3. Ablatio/ mastektom
Indikasjon:

• Når brystbevarende kirurgi ikke er indisert ut fra de kriterier som er nevnt ovenfor
• Når pasienten ikke ønsker brystbevarende behandling
• Når strålebehandling ikke lar seg gjennomføre.

Teknikk:
Vanligvis brukes båtformet snittføring, og snittet bør legges slik at det etter lukking blir horisontalt og ikke på skrå inn i axillen. Alt brystvev fjernes, samt pectoralisfascien. Evt. tidligere arr/sårhuler må omfattes av inngrepet.  Preparatet orienteres i enighet med patolog. Snittføringen kan modifiseres dersom tumor er beliggende slik at det blir nødvendig, men det er viktig for armbevegeligheten at snittet ikke går inn i axillen. Axilleinngrep (SNB eller axilletoalette) kan vanligvis gjøre gjennom samme snitt. Dren legges vanligvis inn etter inngrepet, fjernes når det siste døgn  er kommet < 50-70 ml. Bør dog ikke ligge for lenge pga infeksjonsfare.

Obs. hel bakre reseksjonsflate, dette er avgjørende for patologens vurdering. Ved muskelnær tumor bør det tas med noe av pectoralis muskulatur for å sikre radikalitet.

 

4. Vaktpostlymfeknutebiopsi ( SNB)   
Anbefalingene her bygger i det vesentligste på oppdaterte ASCO guidelines som er basert på metaanalyse som omfatter 69 tilgjengelige studier hvor SNB ble gjort med påfølgende axilletoalette. Fullstendig litteraturliste finnes i ref. 23.  (23-24). Kun en studie har overlevelsessdata (25).

Bør tilbyes:

• Ved invasivt karsinom i stadium T1 og T2 uten påviste lymfeknutemetastaser.
• Ved DCIS van Neuys grad 3 histologisk der det skal gjøres ablatio. Dersom det skal gjøres brystbevarende kirurgi ved diagnostisert DCIS uten mistanke om invasivitet (f.eks etter merkebiopsi/ åpen biopsi) synes det ikke å være indisert med SNB. Unntak vil være der en baserer radikal kirurgi på FNAC eller sylinderbiopsi. Der bør SNB gjøres på de med DCIS G3 idet man der vil ha cirka 20% infiltrerende carsinom i endelig histologi. Det skal imidlertid ikke gjøres aksilletoilette i denne sistuasjonen dersom man ikke påviser SNB.
• Erfaringen ved multifokalt karsinom er noe begrenset, men metoden synes å være trygg også for denne pasientkategorien.

Kontraindikasjoner og  forsiktighet ved bruk av SNB:
Pga beskrevet lav deteksjonsrate/ mangelfull erfaring:

• Lokalavansert karsinom og etter neoadjuvant systemisk terapi fordi erfaringen her er meget begrenset.
• Tidligere utbredt kirurgi i brystet eller axillen, f.eks reduksjonsplastikk fordi deteksjonsfrekvensen er beskrevet lav. 
• Tidligere strålebehandling mot bryst eller axille fordi erfaringen er begrenset.
• Etter neoadjuvant systemisk terapi er erfaringen meget begrenset

Teknikk
De fleste anbefaler å benytte to metoder for påvisning av vaktpostene: både radioaktivitet og blåfarve. Dette fordi deteksjonsraten er høyere ved bruk av to metoder, og det synes å være en direkte sammenheng mellom høy deteksjonsrate og lav frekvens av falsk negativ vaktpostlymfeknutebiopsi. Radioaktiv isotop injiseres noen timer preoperativt (ev. dagen før inngrep). Blåfarve (f. eks. metylblått eller patentblått 2 ml uttynnet i 3 ml saltvann) injiseres umiddelbart preoperativt. Injeksjonsmetode varierer, de fleste anbefaler injeksjon peritumoralt, ev. kombinert med subcutan injeksjon ved tumor, mens andre foretrekker periareolær injeksjon.
Scintigrafi gjøres etter injeksjon av radioaktivt isotop, vanligvis 30 minutter etterpå, ev. dynamisk serie først, supplert med bilder etter 2 –4 timer (flere undersøkelser) dersom det ikke er funn på første scintigram. Undersøkelsen kan gjøres både samme dag og dagen før operasjonen.
Ved inngrepet taes blå og/eller radioaktive lymfeknuter ut og undersøkes med frysesnitt.  Vaktpostlymfeknuter skal ha aktivitet over 5 ganger, helst > 10 ganger  bakgrunnsaktivitet.
Ved  påvist metastase skal det gjøres aksilletoalette. Metastaser defineres som tumormål > 0,2 mm. Dersom frysesnitt er negativt, men senere undersøkelse viser metastase, skal det gjøres aksilletoalette i senere seanse. Det kan også gjøres imprint som hurtigundersøkelse, og ved enkelte sentra gjøres det immunhistokjemi på frysesnitt, spesielt er dette beskrevet som nyttig ved lobulært carsinom (26).
Ved opptak parasternalt på scintigram, bør det likevel gjøres axilleeksplorasjon først.
Det er fra litteraturen usikkert om det er indisert å ta ut evt vaktpostlymfeknute parasternalt, den vesentligste gevinsten vil være i de meget få tilfeller hvor dette funnet vil føre til  annen og mer adjuvant behandling, dersom vaktpostlymfeknuten i aksillen er negativ. Det er ingen holdepunkter for at fjerning av lymfeknuter parasternalt påvirker residivfrekvensen (27).

Krav til deteksjonsrate
Bør være > 85% fordi man må opp i denne deteksjonsraten for å få falsk negativ SNB < 5% 

Krav til erfaring hos operatøren
Det synes å være en sammenheng mellom erfaring hos operatøren og frekvensen av falsk negativ SNB, og det anbefales  20-30 utførte inngrep sammen med erfaren operatør eller med påfølgende axilletoalette før man selvstendig benytter SNB.

 

5. Axilletoalette 
Indikasjon
Som ledd i primærbehandlingen ved påviste lymfeknutemetastaser (preoperativt/ peroperativt eller postoperativt)
Dersom ikke vaktpostlymfeknute finnes ved operasjon for invasiv cancer.

Teknikk

Snitt enten som eget tverrsnitt i nedre del av axille eller ved ablatio gjennom samme snitt. Preparatet dissekeres ut en bloc og omfatter lymfeknuter i nivå 1 og 2. Dvs. opp til v. axillaris, medialt ved mediale kant av m. pectoralis minor, bakre begrensning n. thoracodorsalis/ m. latissimus dorsi. N. thoracicus longus må identifiseres og respekteres. Costobrachiale nerver må identifiseres, og  kan bevares og bør iallfall beskrives i operasjonsbeskrivelsen. Ved brystbevarende kirurgi er det spesielt viktig å eksplorere godt i nedre, fremre del av axillen slik at man ikke overser lymfeknuter der. Ublodig teknikk slik at man har god oversikt over strukturene peroperativt. Vær forsiktig med diatermibruk nær nervene.
Aksillepreparatet bør innholde minst 10 lymfeknuter. Dren postoperativt, beholdes inntil det siste døgn er kommet < 50-70 ml.

Operasjonspreparater
Alle operasjonspreparat orienteres og merkes i tråd med retningslinjer/overenskomst med aktuell avd. for patologi, slik at orienteringen blir entydig.
Mastektomipreparater bør incideres fra hudsiden for å bedre formalinfikseringen.
Dersom det ikke er utført reseptoranalyse og HER2 analyse preoperativt, må det gjøre på operasjonspreparat.

Brystkreft hos eldre
Bør i prinsipp behandles på samme måte som ovenfor, men man må ta hensyn til andre sykdommer/ begrenset leveutsikter.  SNB kan ha lavere deteksjonsrate hos eldre, men metoden synes sikker og anbefales også hos eldre.

Brystkreft hos menn
Bør i prinsipp behandles på samme måte som hos kvinner, brystbevarende behandling dog lite aktuelt.

Brystkreft hos gravide
Behandlingen må tilpasses graviditetslengde. Operasjon/ narkose  er sjelden noe problem. Det er også mulig å gjøre vaktpostlymfeknutebiopsi, men det frarådes å benytte blåfarve. Den adjuvante behandling må diskuteres i hvert enkelt tilfelle. Kjemoterapi er beskrevet gitt i svangerskapet, i hvert fall 2. og 3. trimester, her er det imidlertid en viss tilbakeholdenhet mtp senvirkninger for barnet. Forløsning før adjuvant behandling, i form av sectio når det finnes tilrådelig, er en god løsning. Nøye samarbeid mellom kirurg/ gynekolog/ onkolog og pediater er nødvendig, samt at foreldrene deltar i beslutningsprosessen.

Lokalavansert brystkreft
Definert som:
T3: primærtumor > 5cm stor, klinisk, ultralydmessig eller mammografisk.
T4: innvekst i hud, papille eller muskel eller det foreligger inflammatorisk cancer.
N2: sammenvokste lymfeknutemetastaser.
Dersom det ved diagnosetidspunkt foreligger lokalavansert brystkreft (stadium 3) skal ikke pasienten opereres primært. Det skal da gjøres staging med tanke på fjernmetastaser, og pasienten skal behandles med (primær) systemisk terapi, etter konsultasjon og henvisning til regionalt onkologisk senter, før lokalbehandling gjennomføres (kirurgi og strålebehandling).

Avansert (metastaserende) brystkreft
Brystkreft i stadium 4 behandles individuelt. Kirurgien her vil vanligvis være begrenset, men tilstrekkelig til å opprettholde lokal kontroll over sykdommen leveutsiktene tatt i betraktning.

Profylaktisk mastectom
Indikasjoner:

• Ved kjent mutasjon i BRCA1 tilbys profylaktisk mastektomi.
• Ved mutasjon i BRCA2 eller ved arvelig brystkreft uten kjent genmutasjon, dersom kvinnen selv fremmer et ønske om dette.
• Mastektomi kontralateralt hos kvinner operert for brystkreft (eventuelt med kjent genmutasjon) og som selv fremmer ønske om det.

Anbefalt tidspunkt for BRCA1 genbærere er cirka 40-45 år. (De bør få utført laparaskopisk ooforektomi ved/etter 35 års alder.) For kvinner uten utviklet brystkreft, men med kjent BRCA1 genmutasjon, oppfattes profylaktisk mastektomi som den sikreste måten å forhindre død av brystkreft. For kvinner som tidligere har hatt brystkreft, er det mer tvilsomt om profylaktisk mastektomi har livsforlengende effekt.
Profylaktisk bilateral mastektomi kan også diskuteres ved påvist lobulær karsinoma in situ (LCIS). Med de gode muligheter for kontroll som finnes i dag anses imidlertid dette som sjelden indisert.

Teknikker: 
Ablatio simplex med evt sekundær rekonstruksjon senere.
Dette er aktuelt (evt bilateralt) hos kvinner som ikke ønsker rekonstruksjon eller hos kvinner som samtidig gjennomgår ablatio for ensidig brystkreft og hvor man på operasjonstidspunktet ikke kjenner til om det er behov for strålebehandling postoperativt. Senere rekonstruksjon etter profylaktisk kirurgi vil da kunne utføres på den måte som blir aktuelt for den andre siden.
Ablatio simplex med primær rekonstruksjon, evt bilateralt. Det utføres vanligvis hudbevarende mastectomi, og inngrepet kan gjøres enten ved at papille/areoalakomplekset spares eller det kan resesseres.

Referanser:

1. Early Breast Cancer Trialist’s Collaboratory Group (EBCTCG) Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials.  Lancet 2005; 366: 2087-2106
2. Vinh-Hung V, Verschragaegen C. For the breast conserving surgery project. Breast conserving surgery with or without radiotherapy: pooled analysis for risks for ipsilateral breast tumor recurrence and mortality. JNCI 2004; 96(2): 115-121
3. Fisher B et al.Twenty year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer N Engl J Med; 347: 1223 – 1241
4.  Fisher B et al. Re-analyses and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995; 333: 1456-1461
5. Asgeirson KS et al. Size of invasive breast cancer and risk of local recurrence after breast-conservative therapy. Eur J Cancer   2003; 39: 2462-2469
6. Fredrikson I et al. Risk factors for local recurrence after breast conserving surgery. Br J Surg 2003; 90: 1093-1102
7. Clark RM et al. Randomized clinical trial of breast irradiation following lumpectomy and axillary dissection for node negative breast cancer; an update. Ontario Clinical Oncology group. J Natl Cancer Inst 1996; 88: 1695-1664
8. Bartelink H et al. Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 2001; 345: 1378-1387
9. Veronesi U et al. Local recurrences and distant metastases after conservative breast cancer treatments; partly independent events. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 19-27
10. Mirza NQ et al. Predictors of locoregional recurrence among patients with early stage breast cancer treated with breast conserving therapy. Ann Surg Oncol 2002; 9(3): 256 – 265
11. Santiago RJ et al. Fifteen year results of breast-conserving surgery and definitive irradiation for stage I and II breast carcinoma: the university of Pennsylvania experience. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58(1): 233-240
12. Pedersen L et al. The prognostic influence of multifocality in breast cancer patients. Breast 2004; 13: 188-193
13. Andea AA et al. Pathologic analyses of tumor size and lymph node status in multifocal and multicentric breast carcinoma. Cancer 2002; 94: 1383-1390
14. Marret H et al.  Histologic multifocality is predictive of skin recurrences after conserving treatment of stage I and II breast cancers. Breast Cancer Res Treat 2001; 68: 1-8
15. Zhou P et al. Young age and outcome for women with early stage invasive breast carcinoma. Cancer 2004; 101: 1264-1274
16. Fredmann GM et al. Recursive partitioning identifies patients at high and low risk for ipsilateral tumor recurrence after breast conserving surgery and radiation. J Clin Oncol 2002; 20: 4015-4021
17. Seynaeve C et al. Ipsilateral breast recurrence in hereditary breast cancer following breastconserving therapy. Eur J Cancer 2004;40:1150-1158
18. Haffty BG et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA status. Lancet 2002; 27: 1471-1477
19. Horst KC et al. Predictors of local recurrence after breast conservation therapy. Clin Breast Cancer 2005; 5(6): 425-438
20. Cabioglu N et al. Improving local control with breast – conserving therapy. Cancer 2005; 104:20-29
21. Eva Singletary S et al. Treatments trends in early-stage invasive lobular carsinoma. Ann  Surg 2005; 242: 281-289
22. Menes TS et al. The consequence of multiple re-excisions to obtain clear lumpectomy margins in breast cancer patients. Ann Surg Oncol 2005; 12(11): 881-885
23. Kim T et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in early stage breast carcinoma. Cancer 2006; 106: 4-16
24. Lyman G et al. American Society of Clinical oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7703-7720
25. Veronesi U et al. A randomized comparison of sentinel node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546-553
26. Cserni G et al. The value of cytokeratin immunohistochemistry in the evaluation of axillary sentinel lymph nodes in patients with lobular brerast carcinoma. J Clin Pathol 2006;
27. Leidenius MHK et al. The clinical value of parasternal sentinel node biopsy in breast cancer. Ann of Surg Oncol 2006; 13(3): 321-326

11. Histopatologisk diagnostikk av betydning for behandlingsvalg ved invasiv brystkreft

Nedlasting av PDF-fil.

70- 80% av brystkjertelens invasive karsinomer er histologisk av infiltrerende duktal type. 10-20% er av infiltrerende lobulær type, mens ulike andre typer utgjør resten. Noen av disse har bedre prognose enn gjennomsnittet, f.eks. tubulært karsinom, mucinøst karsinom og adenoid cystisk karsinom. Andre typer (uten spesielt god prognose) er mikropapillært, sekretorisk og apokrint karsinom. Pagets sykdom regnes som  alltid å være forbundet med et underliggende duktalt karsinom,enten som duktalt carcinoma in situ (DCIS) eller et infiltrerende duktalt  karsinom.

Invasiv brystkreft kan spres både lymfogent og hematogent. Det er gode holdepunkter for at tidlig diagnostikk og behandling reduserer risikoen for spredning begge veier. Den kirurgiske behandlingen er i prinsippet lik for alle invasive karsinomer (kfr Kirurgi). De viktigste etablerte prognostiske faktorer er tilstedeværelse og omfang av axillære lymfeknutemetastaser, tumorstørrelse og histologisk gradering. Disse faktorer danner i dag grunnlaget for om pasienten skal tilbys adjuvant behandling.

Patologgruppen i NBCG har distribuert veldefinerte kriterier for histologisk gradering av mammakarsinomer til alle landets patologilaboratorier. Alle invasive karsinomer skal graderes etter de samme kriteriene. DCIS graderes etter Van Nuys graderingen.
Pasienter med lymfeknute-positiv sykdom defineres som en høyrisikogruppe for senere utvikling av systemresidiv[i]. Dette gjelder for metastaser i lymfeknuten på 0.2mm eller mer. Dette tilsier bruk av adjuvant behandling etter angitte retningslinjer. Pasienter uten lymfeknutemetastaser eller med lymfeknute metastaser under 0.2mm, men med tumordiameter > 1 cm (for kvinner <35 år >0.1 cm) og med histologisk grad II eller III, har tilstrekkelig høy residivhyppighet til at disse pasientene bør få adjuvant kjemo- og/eller hormonterapi (kfr Adjuvant systemisk behandling). Avhengig av tumorstørrelsen og histologisk grad varierer risikoen for systemresidiv i denne gruppen fra 10 % til tilsvarende som for lymfeknute positive. Ved brystbevarende behandling vil en vurdering av risikoen for lokale residiv ut fra histologiske forandringer i primærtumor og tumors omgivelser være viktig. Utbredt DCIS i og spesielt utenfor det infiltrerende karsinomet, alder under 35 år og tumor i reseksjonsflaten synes å gi en øket risiko for lokalt residiv i brystet. Tumorstørrelse alene synes å være av mindre betydning. Bestemmelse av østrogen- og progesteronreseptor (hormonreseptor) skal gjøres på alle invasive karcinomer, både på primærtumor og eventuelt senere residiv/metastaser. Hormonreseptoranalyse gir viktig informasjon med tanke på behandlingsvalg, både i den adjuvante situasjonen og hvis pasienten senere får residiv. Immunhistokjemisk undersøkelse for å påvise østrogen- og progesteronreseptor i tumorkjernene kan gjøres på både cytologisk og histologisk materiale. Overensstemmelsen mellom reseptorstatus undersøkt på cytologisk og histologisk materiale er høy..

I tillegg skal det utføres Her-2 undersøkelse. Her-2 status skal undersøkes på alle invasive karsinomer, både på primærtumor og eventuelt senere residiv/metastaser. Dette kan gjøres ved hjelp av immunhistokjemi og/eller FISH/CISH. Immunhistokjemisk (IHC) undersøkelse av HER-2/neu (c-erbB2) protein gir viktig informasjon av betydning i behandlingen av brystkreftsykdommen. Her 2 IHC kit og evaluering av membranpositivitet er standardisert. IHC 3+ membranpositivitet regnes som sikker overekspresjon, og IHC 0 eller 1+ regnes som negative. IHC 2+ er usikker. Man går videre med in situ hybridisering (FISH eller CISH) for påvisning av genamplifisering når den immunhistokjemiske undersøkelsen viser  2+. Under halvparten av IHC 2+ er ikke amplifiserte, mens nesten alle i gruppen IHC 3+ er genamplifiserte. Både IHC og FISH/CISH kan utføres på både cytologisk og histologisk materiale. Dog er IHC kit’ene standardisert til histologisk materiale, og immuncytokjemisk undersøkelse av HER-2/neu på cytologisk materiale bør ikke brukes alene. Standardisert prosedyre for FIS/CISH bør benyttes.

For øvrig finnes det andre tumormarkører (onkogener, proliferasjonsmarkører, ploiditets-vurdering) som kan undersøkes både på cytologisk og histologisk materiale fra svulstene og disse kan nok gi en viss tilleggsinformasjon for enkelte pasientgrupper. Noen generell konsensus for etablering av disse analyser i vanlig rutine i Norge er det i dag ikke funnet grunnlag for.
 

Den patologisk-anatomiske undersøkelsen bør inneholde informasjon om: 

• Tumors lokalisasjon, størrelse/diameter(mm) og utbredelse (eventuelt multifokalitet)
• Histologisk type
• Histologisk gradering
• Utbredelse, lokalisasjon og grad av DCIS, også som komponent i et invasivt karsinom
• Tumors relasjon til reseksjonskanter (angitt i mm), eventuelt til hud og til brystvegg
• Antall lymfeknuter med metastaser og totalt antall undersøkte lymfeknuter
• Størrelse på den største påviste lymfeknutemetastase
• Perinodal tumorinfiltrasjon inkludert beskrivelse av om den er makroskopisk eller kun  mikroskopisk og beskrivelse av eventuell øyer av tumorceller i fettvev
• Hormonreseptoranalyse
• Her-2 status

12. Postoperativ strålebehandling

Nedlasting av PDF-fil.

Infiltrerende cancer

 

Hensikten med postoperativ strålebehandling er primært å redusere risikoen for lokalt og/eller regionalt residiv, men også å øke sjansen for overlevelse[1][2][3][4][5][6][7]. Postoperativ strålebehandling anbefales når følgende faktorer er tilstede:
Etter brystbevarende operasjon
Ved stor primærtumor (T > 50 mm)
Etter ikke radikalt kirurgisk inngrep
Ved N+ sykdom

Aktuelle målområder for postoperativ strålebehandling:

• Bryst etter brystbevarende kirurgi
• Brystvegg
• Regionale lymfeknuter
  

”Timing” av strålebehandling:

• Der hvor det ikke er indikasjon for kjemoterapi bør det etterstrebes at strålebehandingen oppstartes innen 6-8 uker etter avsluttet kirurgi.
• Ved indikasjon for kjemoterapi bør det etterstrebes at strålebehandling oppstartes innen 3-4 uker etter at kjemoterapi er avsluttet. Oppstart og gjennomføring av strålebehandling påvirkes ikke av om trastuzumab benyttes.

Strålebehandling og brystproteser.
Hos pasienter som har innlagt proteser (eller vevsekspander) følges de samme retningslinjer som hos andre pasienter. Det er ikke nødvendig at protese eller vevsekspander fjernes før strålebehandlingen starter. Men når det gjelder protese bør pasienten informeres om risiko for kapselkontraktur, som kan føre til at protesen senere må skiftes ut.

Bakgrunn for anbefalingene:
Ved brystbevarende kirurgi reduserer strålebehandling av brystet lokoregional residivfrekvens med cirka 70% (relativ). Siste EBCTCG overview har vist at i studier hvor lokal residivfrekvens er redusert med ?10 % (absolutt), har dette ført til en klar reduksjon i mortalitet etter 15 år (4.8 %)⁵. Boostbestråling av tumorsengen har i en stor EORTC studie vist å kunne gi betydelig redusert risiko for lokale residiver hos kvinner <40 år, men også redusert risiko for kvinner mellom 40 og 50 år[1]. Oppdateringen av denne studien har også vist redusert risiko for pasienter over 50 år, men i denne gruppen er den absolutte risiko for lokale residiv lav[2]. Boostbestrålingen har så langt ikke vist overlevelsesgevinster.

Når det gjelder bryst/brystvegg inkludert regionale lymfeknutestasjoner, viser EBCTCG overview analysen, som også inkluderer flere eldre studier med økt cardiotoksisitet, en bedring av totaloverlevelse ved bestråling (4-6% bedring)⁶. Den brystkreftspesifikke overlevelse er derimot markert bedret ved bestråling. DBCG-studiene og den kanadiske studien viser at strålebehandling mot brystvegg og regionale lymfeknutestasjoner bedrer både lokoregional kontroll, brystkreftspesifikk overlevelse og totaloverlevelse (8-10 % reduksjon av mortalitet)^1-4. DBCG-studiene har også inkludert en undersøkelse av cardiotoksisitet, som ikke viser endring i cardiovasculær sykdomshyppighet ved strålebehandling med mer moderne stråleterapi[3]. Dette understøttes også av to store populasjonsbaserte studier[4] [5]. Likevel understrekes det at enda lenger observasjonstid er nødvendig for sikker avklaring av stråleterapiens eventuelle  påvirkning på cardvaskulær sykdom.

Følgende regionale lymfeknuter vurderes for lokoregional strålebehandling:

• Aksillære lymfeknuter: Det er ansett at et adekvat axilletoilette (fjernelse av 10 eller flere lymfeknuter fra nivå I og II) ikke nødvendiggjør strålebehandling av den dissekerte delen, da denne er kirurgisk adekvat behandlet. Kun bestråling av den ikke-dissekerte delen av axillen (nivå III) anses da nødvendig. Dersom det er fjernet <10 axillære lymfeknuter anbefales det å inkludere alle axillenivåer (nivå I-III). Aksilleresidiv er relativt sjelden. Det er ingen god dokumentasjon på at det er nødvendig å bestråle hele axillen (alle axillenivåer) ved mikroskopisk perinodal vekst. Det anses likevel riktig å bestråle hele axillen der hvor det foreligger makroskopisk perinodal vekst eller tumorøyer i fettvevet og hvor det samtidig er indikasjon for regional lymfeknutebestråling (se indikasjoner senere), da dette kan øke muligheten for gjenværende tumorvev etter det kirurgiske inngrep.
• Supra/infraclavikulære lymfeknuter: Disse er hyppigst årsak til lymfeknuteresidiv og anses derfor som nødvendig å bestråle.
• Parasternale lymfeknuter: Indikasjon for strålebehandling av de parasternale lymfeknuter er ikke godt dokumentert.. Det er et meget lavt antall residiver i dette området. Det er noen mindre studier som kan antyde nytte ved mer lokalavansert stadium. ASCO guidelines har ikke anbefalt bestråling av disse på generelt grunnlag.

Forutsetninger for anbefalingene

Adekvat fjernelse av primærtumor
Gjennomført aksillekirurgisk inngrep (sentinel node eller adekvat aksilleglandeltoilette nivå I+II).

Oversikt over indikasjoner for postoperativ strålebehandling ved infiltrerende cancer

Etter brystbevarende operasjon

Ingen lymfeknutemetastaser
Bestråling av brystet til 50 Gy (2 Gy fraksjoner). I tillegg gies boost (16 Gy, 2 Gy fraksjoner) mot tumorsengen hos pasienter < 40 (50) år. . Unge kvinner under 40 år har stor reduksjon i lokale residiv ved boostbestråling. For kvinner mellom 40 og 50 år er det opp til det enkelte senter å definere sitt behandlingsopplegg, da effekt av boost er tilstede, men mindre uttalt enn for gruppen under 40 år. I de tilfeller der det er tumorceller i reseksjonskanten og ikke mer å hente kirugisk, er det grunnlag for boost uavhengig av alder.

Med lymfeknutemetastaser
Bestråling av brystet til 50 Gy og regionale lymfeknuter til 46 – 48 Gy. Eventuell boost (16 Gy) mot tumorsengen (Se over). Hvis det er fjernet 10 eller flere lymfeknuter fra axillen, skal dissekert aksille (nivå I+II) ikke inkluderes i målvolumet. Hvis det er makroskopisk ekstranodal infiltrasjon (> 2mm) eller tumorøyer i fettvevet inkluderes axillen selv om det er fjernet 10 eller flere lymfeknuter.
Ved høy alder gjøres det individuell vurdering, med spesielt fokus på komorbiditet, biologisk alder/forventet levetid.

Etter mastektomi

Ingen lymfeknutemetastaser
Det er kun indikasjon for strålebehandling av brystvegg ved knappe eller ikke sikkert frie reseksjonsrender (< 2 mm mot sidene eller < 1 mm dorsalt, målt i hele mm)), etter gjennomført komplett kirurgisk inngrep. Bestråling av brystvegg til 50 Gy. 

Med lymfeknutemestastaser
Bestråling av brystvegg til 50 Gy og regionale lymfeknuter til 46 – 48 Gy. Hvis det er fjernet 10 eller flere lymfeknuter fra axillen, skal dissekert axille (nivå I+II) ikke inkluderes i målvolumet. Hvis det er makroskopisk ekstranodal infiltrasjon eller tumorøyer i fettvevet inkluderes axillen selv om det er fjernet 10 eller flere lymfeknuter.

Ved høy alder gjøres det individuell vurdering, med spesielt fokus på komorbiditet, biologisk alder/forventet levetid.

Ved stor primærtumor/lokalavansert sykdom
Pasienter med T3 tumores/lokalavanserte svulster skal vurderes for neoadjuvant behandling. Dette skal skje ved regionalt onkologisk senter.

Strålebehandling etter neoadjuvant kjemoterapi vurderes med utgangspunkt i både det histopatologiske svar ved den avsluttende operasjon og det kliniske bildet før oppstart av neoadjuvant behandling. Selv ved patologisk komplett remisjon etter preoperativ behandling, rapporteres det nytte av å gi komplett lokoregional strålebehandling[1].

En del pasienter med T3 tumores blir av og til operert primært (ikke erkjent før operasjonen). I så fall, gjelder følgende retningslinjer:

Bestråling av brystvegg til 50 Gy og regionale lymfeknuter til 46 - 48 Gy (også ved N0).  Bestråling av dissekert aksille anbefales ikke hvis det er fjernet 10 eller flere lymfeknuter. Hvis det er makroskopisk ekstranodal infiltrasjon eller tumorøyer i fettvevet inkluderes axillen selv om det er fjernet 10 eller flere lymfeknuter.

Ved høy alder gjøres det individuell vurdering, med spesielt fokus på komorbiditet, biologisk alder/forventet levetid.

Ved massivt ikke frie reseksjonsflater etter mastektomi
Hvis det er massiv infiltrasjon i reseksjonsflaten eller hvis det er makroskopisk gjenværende tumor, vurderes stråledosen økt til 60 Gy mot hele eller deler av brystveggen.

Samtidig kjemoterapi?
Strålebehandlingen skal av toksisitetshensyn ikke gis samtidig med adjuvant kjemoterapi, men pasienten bør tas i mot til strålebehandling  innen 2-3 uker etter avsluttet kjemoterapi. Dette gjelder ikke ved lokalavansert brystkreft hvor det gis preoperativ kjemoterapi. I slike tilfeller bør pasienten tas i mot innen 4 uker etter det kirurgiske inngrepet.

Samtidig adjuvant endokrin behandling
Adjuvant tamoxifen og aromatasehemmer kan gis samtidig med strålebehandlingen.

 

DCIS.

Strålebehandling ved DCIS anbefales etter brystbevarende kirurgi ved alle størrelser grad II og III, samt ved grad I > 10 mm. Det henvises til kapitlet premaligne forandringer i brystet for bakgrunn for denne behandlingen.

I enkelte tilfeller er strålebehandling også aktuell etter mastektomi (ikke sikkert frie reseksjonsrender).

Behandlingsopplegg: Bestråling av bryst (evt brystvegg) til 50 Gy. Ingen boost.

Definisjon av målvolum i henhold til ICRU.

CT basert doseplan er nå sentral i strålebehandling av ca. mammae. Det er derfor viktig å bringe retningslinjene i samsvar med de begreper som benyttes innenfor stråleterapi i henhold til International Comission on Radiation Units and Measurements (ICRU) rapport ICRU 50 og oppdateringen i ICRU 62. Det norske KVIST-utvalget har beskrevet de forskjellige målvolum slik:

13. Adjuvant systemisk behandling

Nedlasting av PDF-fil.

For skjematisk oversikt over anbefalt behandling henvises til tabellarisk oversikt sist i dette kapitlet

Risikoen for senere metastaser etter kun lokal behandling av brystkreft (kirurgi +/- stråleterapi) øker med økende tumorstørrelse, ved lymfeknutespredning og økende antall affiserte lymfeknuter[i]. Men selv pasienter med små tumores uten lymfeknutemetastaser kan utvikle fjernspredning[ii]. Histologisk gradering kan benyttes til å bedre skille ut risiko for senere tilbakefall i denne gruppen og benyttes rutinemessig i mange land, i tillegg til tumorstørrelse og lymfeknutestatus, for seleksjon av pasienter til systemisk adjuvant behandling[iii] Effekt av systemisk adjuvant behandling på overlevelse har vært testet ut i en rekke store randomiserte studier, - hvor resultatene fra enkeltstudier i tillegg har blitt registrert i European Breast Cancer Triallist Collaborative Group’s (EBCTCG) database. Dette har ført til at data har kunnet analyseres fra mer enn 140.000 kvinner i randomiserte studier med klinisk oppfølgning over mer enn 15 år[iv]. Resultatene viser at kjemoterapi reduserer relativ årlig dødsrate av brystkreft med 38% for pasienter <50 år, mens effekten på pasienter mellom 50-69 år er 20%. Endokrin behandling i form av tamoxifen i 5 år hos østrogen-reseptor positive pasienter fører til 31% relativ mortalitetsreduksjon. For hormonreseptor positive pasienter som mottar både kjemoterapi og tamoxifen kan mortalitesreduksjonen etter 15 år forventes å bli mellom 45 og 57%. Den absolutte nytteeffekten for den enkelte pasient vil være avhengig av hvor god prognose pasienten har uten systemisk behandling. Denne kan for enkelte undergrupper komme ned mot 3 %.

Det finnes i dag ingen prediktive faktorer klare til rutinebruk for utvelgelse av pasienter med sikker nytte av kjemoterapi. Derimot er ER og PgR viktige prediktive faktorer for effekt av endokrin behandling. HER2 tilhører EGF reseptor familien og har tyrosin kinase aktivitet. HER2 amplifikasjon/overekspresjon har vært oppfattet som en negativ prognostisk faktor assosiert med mer aggressiv sykdom[v]. I løpet av de siste årene har det blitt publisert overbevisende resultater ved bruk av ett års adjuvant behandling med trastuzumab av pasienter med HER2 positive svulster som har gjennomført kjemoterapi[vi]^{, [vii], [viii]}. Studiene har ennå kort observasjonstid, men det er rapportert reduksjon i risiko for tilbakefall på cirka 50%. Dette har gjort at NBCG i tillegg til kjemoterapi og hormonbehandling har inkludert bruk av trastuzumab i de adjuvante behandlingsanbefalingene.

NBCGs anbefalinger baserer seg på vurdering av dokumentasjonen for nytteeffekt av de enkelte adjuvante behandlingsmuligheter, den absolutte risiko for residiv hos pasienten, bivirkningsnivået og gjennomførbarheten av den aktuelle behandling. NBCG vurderer også sine anbefalinger opp mot internasjonale anbefalinger om indikasjon for adjuvant behandling[ix]. NBCGs anbefalinger for bruk av adjuvant systemisk behandling inkluderer pasienter ned til cirka 10% risiko for fjernspredning i løpet av 10 år, uten bruk av adjuvant systemisk behandling. Dette er i tråd med internasjonal praksis. Risikovurderinger for den enkelte pasient og absolutte nytteeffekter av en foreslått behandling kan belyses gjennom bruk av dataverktøyet Adjuvant!Online (https://www.adjuvantonline.com/breast.jsp), selv om dette ikke tar hensyn til østrogenreseptornivå, HER2 eller proliferasjonsgrad.